آخرین آپدیت گایدلاین Cigna برای تست NIPT - جولای 2025

راهنمای  Cigna، یکی از شرکت‌های بزرگ بیمه سلامت در ایالات متحده، یک راهنمای بالینی (Clinical Policy) برای غربالگری غیرتهاجمی پیش از تولد (NIPS  یا  cfDNA) منتشر کرده که هدف آن تعیین معیارهای لازم برای تأیید یا رد پوشش بیمه‌ای این تست‌ها است.

این راهنما از نظر علمی به شواهد پزشکی موجود و راهنماهای معتبر بین‌المللی و ملی  (مثل ACMG، ACOG، SMFM، NSGC، ISPD  و  ASHG) استناد می‌کند، اما تمرکز اصلی آن بر جنبه کاربردی و اقتصادی تست‌ها در چارچوب بیمه‌ای Cigna است.

چه زمانی NIPS بر پایه cfDNA از نظر پزشکی ضروری است؟ (Medical Necessity)

1. مشاوره ژنتیک قبل و بعد از آزمایش باید توسط یک فرد دارای صلاحیت انجام شود، طبق سیاست بیمه‌گر.

2. شرایطی که NIPS مجاز است:

   o بارداری تک‌جنینی یا دوقلویی (singleton or twins)

   o سن حاملگی در محدوده‌ای باشد که آزمایشگاه تأیید کرده (بطور معمول بین 10 تا 34 هفتگی)

   o آزمایشگاه ارائه‌دهنده باید مورد تأیید بیمه‌گر باشد  (Qualified Provider)

چه زمانی NIPS ضرورتی ندارد؟ (Not Medically Necessary)

1. مرگ داخل رحمی جنین (fetal demise) در حاملگی (در گایدلاین های دیگر اگر جنین 8 هفته قبل از انجام آزمایش مرده باشد، اجازه انجام تست NIPT وجود داشت)

2. بارداری سه‌قلو یا بیشتر  (triplet and higher-order multiples)

3. انجام بیش از یک بار NIPS  در یک بارداری (مگر در موارد خاص مثل low fetal fraction که آزمایش اول جواب نداده باشد).

4. اگر کاریوتایپ، FISH، یا CMA از قبل در این بارداری انجام شده باشد.

نکات مهم دیگر:

   • انجام هم‌زمان NIPS با تست‌های سرمی (maternal serum screening) مجاز نیست.

   • اگر NIPS  نتیجه مثبت، نامشخص، یا غیرقابل تفسیر بدهد یا اطلاعات جدیدی در بارداری به دست آید که ریسک را بالا ببرد، آمنیوسنتز یا CVS به عنوان تشخیص توصیه و پوشش داده می‌شود.

   • اگر NIPS  موفقیت‌آمیز بوده، سایر تست‌های غربالگری آنیوپلوئیدی (ترکیبی، مرحله‌ای یا سکانسی) دیگر ضرورتی ندارند.

   • ولی انجام تست آلفافیتوپروتئین (AFP) برای بررسی نقص لوله عصبی همچنان ضروری است.

در مورد تست‌های میکرو‌دیلیشن (microdeletions)

این تست‌ها در این گایدلاین به‌عنوان تجربی، پژوهشی یا اثبات‌نشده (Experimental/Investigational/Unproven) شناخته می‌شوند و پوشش بیمه‌ای ندارند.

علت آن:

   • داده‌های ناکافی در مورد دقت و سودمندی بالینی این تست‌ها  (clinical utility)

   • هنوز به‌عنوان استاندارد مراقبت (Standard of Care) شناخته نشده‌اند.

مواردی که بیمه هزینهNIPT را پرداخت نمی‌کند:

ناهنجاری کروموزومی چیست؟

ناهنجاری کروموزومی به هرگونه تفاوت در ساختار، ترتیب یا میزان ماده ژنتیکی که درون کروموزوم‌ها بسته‌بندی شده است، گفته می‌شود.

انسان‌ها معمولاً دارای ۲۳ جفت کروموزوم هستند.

هر کروموزوم ظاهر مشخصی دارد که باید در همه افراد یکسان باشد.

ناهنجاری‌های کروموزومی می‌توانند منجر به طیف گسترده‌ای از اختلالات رشد و تولیدمثل شوند.

از جمله ناهنجاری‌های شایع کروموزومی می‌توان به سندرم داون (تریزومی ۲۱)، تریزومی ۱۸، تریزومی ۱۳، سندرم ترنر و سندرم کلاین‌فلتر اشاره کرد.

ناهنجاری‌های کروموزومی در حدود ۱ مورد از هر ۱۵۰ تولد زنده رخ می‌دهند.

درصد بیشتری از بارداری‌ها ممکن است تحت تأثیر این ناهنجاری‌ها قرار بگیرند اما در طول بارداری از بین می‌روند.

حدود ۶٪ تا ۱۱٪ از مرده‌زایی‌ها یا مرگ‌های نوزادی با یک ناهنجاری کروموزومی مرتبط هستند.

با افزایش سن مادر، خطر داشتن فرزندی با کروموزوم اضافی – به ویژه سندرم داون – افزایش می‌یابد.

با این حال، بسیاری از نوزادان مبتلا به سندرم داون از مادران زیر ۳۵ سال به دنیا می‌آیند و خطر داشتن فرزندی با سایر انواع ناهنجاری‌های کروموزومی، مانند سندرم ترنر یا سندرم حذف 22q11، با سن مادر مرتبط نیست.

از این‌رو، غربالگری پیش از تولد برای سندرم داون و برخی دیگر از ناهنجاری‌های کروموزومی اکنون به‌صورت معمول به همه زنان باردار پیشنهاد می‌شود.

در نتیجه، تشخیص پیش از تولد از طریق آمنیوسنتز یا نمونه‌برداری از پرزهای جفتی (CVS) نیز اکنون به‌عنوان یک گزینه برای اکثر زنان باردار در دسترس است.

اطلاعات مربوط به تست

مقدمه

غربالگری پیش از تولد غیرتهاجمی (NIPS) که با نام غربالگری DNA آزاد جنینی در خون مادر (cfDNA screening) نیز شناخته می‌شود،

بر روی نمونه پلاسمای مادر انجام می‌شود و معمولاً پس از هفته نهم بارداری قابل انجام است.

روش انجام و عملکرد تست

روش انجام این تست بر پایه وجود DNA آزاد جفتی در گردش خون مادر است.

حدود ۱۰٪ از DNA آزاد موجود در گردش خون مادر منشاء جفتی دارد.

تحلیل DNA آزاد جفتی برای شناسایی بارداری‌هایی که در معرض خطر بالاتر برای ناهنجاری‌های کروموزومی (آنوپلوئیدی) هستند، انجام می‌شود.

نرخ تشخیص برای تریزومی‌های ۲۱ (سندرم داون)، ۱۸ و ۱۳ بیش از ۹۸٪ است، در حالی که نرخ نتایج مثبت کاذب کمتر از ۰.۵٪ می‌باشد.

برخی آزمایشگاه‌ها همچنین ناهنجاری‌های کروموزوم‌های جنسی (مانند سندرم ترنر یا سندرم کلاین‌فلتر) و سندرم‌های میکرودلیشن نادر کروموزومی  (مانند سندرم حذف 22q11  یا حذف 1p36) را بررسی می‌کنند، اما عملکرد آن‌ها در این زمینه متغیر است.

هر آزمایشگاه تجاری یا دانشگاهی که NIPS را ارائه می‌دهد، از پلتفرم و سیستم بیوانفورماتیکی اختصاصی خود استفاده می‌کند.

برای تشخیص قطعی ناهنجاری‌های کروموزومی جنین، آنالیز کروموزومی از طریق آمنیوسنتز یا نمونه‌برداری از پرزهای جفتی (CVS)  نیز به‌صورت معمول در دسترس است.

راهنماها و شواهد (Guidelines and evidence)

کالج آمریکایی ژنتیک پزشکی و ژنومیک  (ACMG=American College of Medical Genetics and Genomics)

کالج آمریکایی ژنتیک پزشکی و ژنومیک در سال ۲۰۲۳ دستورالعملی درباره غربالگری غیرتهاجمی پیش از تولد (NIPS) منتشر کرد و توصیه‌های زیر را ارائه داد:

برای بارداری‌های تک‌قلویی:

• ACMG " توصیه می‌کند از NIPS به جای روش‌های غربالگری سنتی برای همه بیماران باردار جهت بررسی تریزومی‌های ۲۱، ۱۸ و ۱۳ استفاده شود."

(توصیه قوی، بر اساس شواهد با قطعیت بالا)

برای بارداری‌های دو‌قلویی:

• ACMG " توصیه می‌کند از NIPS برای غربالگری تریزومی در بارداری‌های دوقلویی استفاده شود"

(توصیه قوی، بر اساس شواهد با قطعیت بالا)

در مورد آنوپلوئیدی کروموزوم‌های جنسی (SCA) مانند سندرم ترنر و کلاین‌فلتر:

• ACMG " توصیه می‌کند NIPS برای بررسی آنوپلوئیدی‌های جنسی در بارداری‌های تک‌قلویی به بیماران ارائه شود"

(توصیه قوی، بر اساس شواهد با قطعیت بالا)

در مورد سندرم حذف 22q11.2:

• ACMG "پیشنهاد می‌کند غربالگری NIPS برای سندرم حذف 22q11.2 به همه بیماران ارائه شود."

(توصیه مشروط، بر اساس شواهد با قطعیت متوسط)

در مورد سایر تغییرات تعداد نسخه‌ای  (CNVs):

• "در حال حاضر شواهد کافی برای توصیه به غربالگری روتین CNVهایی غیر از حذف 22q11.2  وجود ندارد."

(عدم توصیه به دلیل نبود شواهد بالینی معتبر و تایید شده)

در مورد تریزومی‌های نادر اتوزومی  (RATs):

• "در حال حاضر شواهد کافی برای توصیه یا عدم توصیه NIPS برای شناسایی RATها وجود ندارد".

(بدون توصیه، به دلیل نبود شواهد بالینی کافی)

کالج متخصصان زنان و زایمان آمریکا  (ACOG=The American College of Obstetricians and Gynecologists)

کالج ACOG در سال ۲۰۱۹ (و تأیید مجدد در سپتامبر ۲۰۲۳) در یک توصیه‌نامه بالینی اعلام کرد:

   • پیشرفت فناوری DNA آزاد جنینی (cfDNA) و تمایل به انجام آزمایش خون مادر برای بررسی خطر بیماری‌های ژنتیکی جنین باعث شده کاربرد cfDNA فراتر از آنوپلوئیدی گسترش یابد و شامل اختلالات تک‌ژنی شود (مانند دیسپلازی‌های اسکلتی، بیماری سلول داسی، و فیبروز کیستیک).

   • با وجود اینکه این تکنولوژی در دسترس و در برخی مراکز به‌عنوان یک گزینه غربالگری برای اختلالات تک‌ژنی عرضه می‌شود، اما هنوز داده‌های کافی در مورد دقت و ارزش پیش‌بینی مثبت/منفی آن در جمعیت عمومی وجود ندارد.

   • بنابراین، غربالگری اختلالات تک‌ژنی با cfDNA در دوران بارداری فعلاً توصیه نمی‌شود.

ACOG  و انجمن پزشکی جنین و مادر  (SMFM=Society for Maternal Fetal Medicine)

در سال ۲۰۲۰، ACOG  و SMFM یک بیانیه مشترک منتشر کردند:

   • تمام زنان باردار، صرف‌نظر از سن یا میزان خطر، باید گزینه‌های غربالگری ژنتیکی و تشخیص  (شامل سرم مارکر، سونو NT، cfDNA، CVS  یا آمنیوسنتز) را دریافت کنند.

      (توصیه سطح A: بر اساس شواهد علمی قوی و سازگار)


   • در صورت انتخاب غربالگری، باید فقط یک روش غربالگری انجام شود و از انجام چند تست غربالگری همزمان خودداری گردد.

      (توصیه سطح A)


   • cfDNA  حساس‌ترین و اختصاصی‌ترین تست غربالگری برای آنوپلوئیدی‌های شایع است، ولی معادل تست تشخیصی نیست و ممکن است نتایج مثبت یا منفی کاذب داشته باشد.

      (توصیه سطح A)


   • cfDNA  در بارداری‌های دوقلویی قابل انجام است. عملکرد آن برای تریزومی ۲۱ امیدوارکننده است، اما به دلیل تعداد کم موارد گزارش‌شده، نرخ تشخیص تریزومی ۱۳ و ۱۸ مشخص نیست.

     (توصیه سطح B:  بر اساس شواهد علمی محدود یا ناسازگار)

انجمن ژنتیک انسانی آمریکا (ASHG=American Society of Human Genetics) و اروپا  (ESHG=European Society of Human Genetics )

در سال ۲۰۱۵، این دو انجمن در بیانیه‌ای مشترک اعلام کردند:

   • NIPT  دقت بیشتری نسبت به تست‌های سنتی  (مانند  cFTS) در تشخیص آنوپلوئیدی‌های رایج اتوزومی دارد.

با این حال، نتیجه مثبت NIPT نباید به‌عنوان تشخیص نهایی در نظر گرفته شود و برای تصمیم‌گیری درباره ختم بارداری، تست تشخیصی (مانند آمنیوسنتز) توصیه می‌شود.


   • گسترش NIPT برای بررسی آنوپلوئیدی‌های کروموزوم جنسی و میکرودلیشن‌ها باعث نگرانی‌های اخلاقی، چالش‌های مشاوره‌ای و افزایش تست‌های تهاجمی می‌شود و فعلاً توصیه نمی‌گردد.

انجمن بین‌المللی تشخیص پیش از تولد (ISPD= The International Society for Prenatal Diagnosis)

این انجمن ابتدا در سال ۲۰۱۱ بیانیه‌ای منتشر کرد و آن را در سال‌های ۲۰۱۳ و ۲۰۱۵ به‌روزرسانی نمود:


• روش‌های پذیرفته‌شده فعلی شامل موارد زیر است:

   o استفاده از cfDNA به‌عنوان تست اولیه برای تمام زنان باردار.

   o استفاده از cfDNA پس از ارزیابی پرخطر بودن بارداری با تست‌های سرم و سونوگرافی.

   o هنگام گسترش غربالگری cfDNA برای میکرودلیشن/میکرودوپلیکیشن یا تریزومی‌های نادر، باید محدود به اختلالات با اهمیت بالینی و شدید تعریف‌شده باشد.

• در بیانیه ۲۰۲۰ درباره بارداری‌های چندقلویی:

o استفاده از cfDNA در سه‌ماهه اول برای تریزومی‌های شایع در دوقلویی‌ها مناسب است و دارای شواهد کافی برای دقت بالا و نرخ پایین مثبت کاذب است.  (توصیه متوسط)

o در صورت یافتن ریسک افزایش‌یافته در غربالگری cfDNA در بارداری‌های چندقلویی، باید مشاوره داده شده و تست تشخیصی تأییدی ارائه گردد.  (توصیه قوی)

انجمن ملی مشاوران ژنتیک آمریکا  (NSGC=The National Society of Genetic Counselors)

در سال ۲۰۲۱، NSGC  بیانیه‌ای منتشر کرد:

   • تمام زنان باردار، صرف‌نظر از خطر آنوپلوئیدی، باید به غربالگری cfDNA دسترسی داشته باشند.

   • در صورت دریافت نتیجه مثبت یا مشکوک، مشاوره ژنتیکی پس از تست باید توسط یک متخصص آگاه (مانند مشاور ژنتیک) انجام شود.

در این موارد، تست‌های تشخیصی تأییدی ممکن است لازم باشند و نباید تصمیمات برگشت‌ناپذیر فقط بر اساس cfDNA  گرفته شوند.

انجمن متخصصان زنان و زایمان کانادا  (SOGC=Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada)

در سال ۲۰۱۷، SOGC  اعلام کرد:

"غربالگری روتین cfDNA برای میکرودلیشن‌های جنینی در حال حاضر توصیه نمی‌شود."  (درجه II-2B)

انتشارات مرتبط منتخب (Selected Relevant Publications)

این بخش شامل بررسی شواهد مرتبط با بارداری‌های چندقلویی، غربالگری میکرودلیشن و اختلالات تک‌ژنی در غربالگری غیرتهاجمی پیش از تولد (NIPS) می‌باشد:

بارداری‌های چندقلویی  (Multiple Gestation Pregnancies)

شواهد موجود درباره کاربرد NIPS در بارداری‌های دوقلویی نشان می‌دهد که این تست ممکن است برای غربالگری آنوپلوئیدی‌های شایع مفید باشد.

این حال، مطالعات بالینی با طراحی مناسب که اعتبار بالینی (clinical validity) و سودمندی بالینی (clinical utility) NIPS را در بارداری‌های سه‌قلویی یا بیشتر در جمعیت عمومی زنان باردار ارزیابی کنند، هنوز مورد نیاز است.

یک مرور نظام‌مند بر اساس شواهد، که توسط کالج آمریکایی ژنتیک پزشکی و ژنومیک (ACMG) در سال ۲۰۲۲ منتشر شد، شامل ۷ مطالعه در یک متاآنالیز بود که عملکرد cfDNA در بارداری‌های چندقلویی را بررسی کردند.

نویسندگان اظهار داشتند:

"نتایج متاآنالیز ما نشان می‌دهد که عملکرد NIPS در بارداری‌های دوقلویی به‌طور کلی با بارداری‌های تک‌قلویی برای تریزومی‌های ۲۱، ۱۸ و ۱۳ قابل مقایسه است.

در مورد آنوپلوئیدی‌های دیگر یا میکرودلیشن‌ها، داده‌های کافی گزارش نشده و نمی‌توان نتیجه‌گیری قطعی در مورد عملکرد NIPS داشت. داده‌های مربوط به بارداری‌های سه‌قلویی یا بیشتر نیز بسیار محدود هستند."

این راهنما از نظر علمی به شواهد پزشکی موجود و راهنماهای معتبر بین‌المللی و ملی  (مثل ACMG، ACOG، SMFM، NSGC، ISPD  و  ASHG) استناد می‌کند، اما تمرکز اصلی آن بر جنبه کاربردی و اقتصادی تست‌ها در چارچوب بیمه‌ای Cigna است.

سندرم‌های میکرودلیشن  (Microdeletion Syndromes)

شواهد مربوط به استفاده از NIPS برای شناسایی میکرودلیشن‌ها از کیفیت پایینی برخوردار است.

چندین مرور نظام‌مند نتیجه‌گیری کرده‌اند که شواهد کافی برای تصمیم‌گیری قاطع در مورد استفاده از NIPS در غربالگری میکرودلیشن‌ها وجود ندارد.

• تخمین‌های مربوط به عملکرد تشخیصی بسیار متغیر بودند.

• در بسیاری از مطالعات استفاده از تست‌های تأییدی (مرجع) ناکافی بود.

• بین مطالعات ناهمگونی قابل‌توجهی به دلیل تفاوت در روش‌های NIPS، تعداد و نوع میکرودلیشن‌ها، و جمعیت بیماران وجود داشت.


نیاز به مطالعات با طراحی مناسب برای بررسی اعتبار بالینی با استفاده جامع از تست‌های مرجع در جمعیت‌های کم‌خطر وجود دارد، همچنین مطالعاتی که سودمندی بالینی را با تمرکز بر نتایج بارداری و پس از تولد ارزیابی کنند.

این مطالعات باید امکان مقایسه روش‌ها و سندرم‌های میکرودلیشن/میکرودوپلیکیشن را فراهم کنند.

اختلالات تک‌ژنی  (Single Gene Disorders)

شواهد موجود درباره استفاده از NIPS برای شناسایی اختلالات تک‌ژنی ضعیف است.

• تعداد کمی از مطالعات بالینی در این زمینه وجود دارد.

• بیشتر مطالعات بالینی موجود به غربالگری هدفمند برای جهش‌های رایج یا خانوادگی پرداخته‌اند.

• شکست نمونه‌ها و مشکلات تفسیر رایج‌اند و عواملی مانند موارد زیر در آن دخیل‌اند:

   o نسبت پایین DNA جنینی  (fetal fraction)

   o دشواری در تمایز جهش‌های مادری و جنینی

   o تعداد ناکافی SNP در ناحیه مورد هدف

   o رویدادهای بازترکیب  (recombination)


به طور کلی، شواهد برای نتیجه‌گیری قطعی درباره عملکرد NIPS در شناسایی اختلالات تک‌ژنی ناکافی است.

مطالعات بزرگ با طراحی مناسب (Large well-designed) برای ارزیابی اعتبار و سودمندی بالینی در جمعیت‌های عمومی و پرخطر مورد نیاز است.

آنوپلوئیدی‌های کروموزوم جنسی  (Sex Chromosome Aneuploidies, SCAs)

شواهد استفاده از NIPS برای شناسایی آنوپلوئیدی‌های کروموزوم جنسی از کیفیت پایینی برخوردار است.

• داده‌های موجود نشان می‌دهند NIPS حساسیت و ویژگی بالایی برای SCAs دارد.

• اما ارزش پیش‌بینی مثبت (PPV) به‌شدت بین انواع مختلف، پلتفرم تست و جمعیت‌های مختلف متفاوت است.


شناسایی دقیق سندرم ترنر دشوار است، چراکه:

• موارد زیاد موزائیسم محدود به جفت  (Confined Placental Mosaicism)

• وجود موزائیسم سوماتیک در مادر

• می‌توانند باعث کاهش PPV و افزایش نتایج مثبت کاذب شوند.


اطلاعات مربوط به سودمندی بالینی این غربالگری محدود است و ارزیابی تأثیر کلی آن را دشوار می‌سازد.

همچنین نگرانی‌های اخلاقی نیز وجود دارد از جمله:

• چالش‌های مشاوره ژنتیکی پیش و پس از تست (برای تصمیم گیری جهت ختم و یا ادامه بارداری)

• طیف بالینی بسیار متغیر و اغلب خفیف در  SCAs

• افزایش موارد غیرضروری از تست‌های تهاجمی

• نبود توافق در مورد فایده درمانی برای جنین‌های مبتلا

نکته مهم (Note):

این ارزیابی سود/زیان صرفاً برای حوزه‌هایی صدق می‌کند که تحت پوشش Medicare نیستند.

با پیروی از معیارهای راهنمای EviCore برای غربالگری غیرتهاجمی پیش از تولد  (NIPS)، اطمینان حاصل می‌شود که این تست برای بیمارانی که بیشترین سود را از آن می‌برند در دسترس خواهد بود.

برای بیمارانی که معیارها را ندارند، راهکارهای مدیریتی جایگزین در نظر گرفته می‌شود.

با این حال، ممکن است برخی بیماران واجد شرایط واقعی، به دلیل عدم تطابق با معیارها، در ابتدا تأیید فوری برای انجام تست دریافت نکنند.