نقش Extended HPV Genotyping در غربالگری کانسر دهانه رحم

در مارچ 2024 ، ASCCP  طی مقاله ای تحت عنوان

"Enduring Guidelines Extended Genotyping Evidence Summary and Proposed Recommendations"

در مورد فواید و مزایای استفاده از ژنوتایپینگ گسترده تر HPV (با معرفی روش BD Onclarity مربوط به کمپانی Becton Dikinson بعنوان تنها روش موجود FDA Approved برای انجام Extended HPV genotyping  می باشد)، نظرش را به شرح ذیل اعلام نمود:

مقدمه

مقاله به‌روز شده در مورد گایدلاین‌های مدیریت سرطان دهانه رحم به‌ویژه بر اساس نتایج و تجربیات جدید در زمینه ژنوتایپنگ گسترده HPV و به‌روزرسانی‌های لازم از گایدلاین‌های 2019 ASCCP تمرکز دارد.

هدف این گایدلاین‌ها، ارائه یک رویکرد مبتنی بر ریسک برای مدیریت تغییرات غیرطبیعی در غربالگری سرطان دهانه رحم و پیشگیری از آن است.

نقش ژنوتایپینگ گسترده (Extended HPV genotyping) در غربالگری و مدیریت سرطان دهانه رحم طبق آخرین گایدلاین ASCCP، اهمیت ویژه ای پیدا کرده است و به عنوان یک ابزار تشخیصی پیشرفته برای ارزیابی خطرات مرتبط با انواع مختلف ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) شناخته می‌شود.

این نوع ژنوتایپینگ نقش کلیدی در تعیین دقیق‌تر خطر پیشرفت ضایعات پیش‌سرطانی) مانندCIN3+) و در نتیجه مدیریت بهتر بیماران مبتلا به HPV مثبت ایفا می‌کند.

رویکرد مبتنی بر ریسک

• در این گایدلاین‌ها از مدل‌های آماری برای تخمین ریسک فوری و 3 تا 5 ساله ابتلا به CIN3، AIS  و سرطان (CIN3+) استفاده می‌شود.
  
  
• اقدامات بالینی بر اساس آستانه‌های ریسک تعیین شده در گایدلاین‌های 2019 صورت می‌گیرد.
  
  آستانه‌هایی برای بازگشت به غربالگری در 1، 3 و 5 سال، کولپوسکوپی، و درمان فوری تعیین شده است.
  
  
• به‌عنوان مثال، کولپوسکوپی در صورتی توصیه می‌شود که ریسک فوری برای CIN3+ بین 4 تا 24% باشد.

بررسی زمینه‌ای و توصیه‌های پیشنهادی

• از میان بیش از 200 نوع  HPV، حدود 30 نوع می‌توانند به عفونت‌های دهانه رحم منجر شوند.
  
  از این میان، 12 نوع به‌عنوان کارسینوژن حتمی کلاس یک  (IARC  کلاس 1) و یکی به‌عنوان کارسینوژن احتمالی (IARC  کلاس 2A) شناخته شده‌اند.
  
  
  
• HPV16 و HPV18 مسئول 60-70% سرطان‌های دهانه رحم هستند، در حالی که نوع‌های دیگر سهم کمتری دارند.

فواید و مزایای اصلی Extended HPV genotyping:

1- ارزیابی دقیق‌تر خطر سرطان دهانه رحم:

ژنوتایپینگ گسترده قادر است انواع مختلف HPV را شناسایی و دسته‌بندی کند.

از آنجا که انواع مختلف HPV در گروه های پرخطر خودشان دارای خطرات متفاوتی برای پیشرفت به سرطان هستند، انجام Extended HPV genotyping به پزشکان کمک می‌کند تا خطرات فردی هر بیمار را بهتر ارزیابی کنند.

به‌عنوان مثال، HPV16  و HPV18 بیشترین ریسک را دارند، در حالی که ژنوتیپ‌های دیگر مانند HPV56/59/66 دارای خطر کمتری هستند.

در نتیجه نوع پیگیری که در دو نوع اول دارد باید با انواع کم تر خطرناک تر تفاوت داشته باشد.

2- مدیریت بهتر بیماران HPV مثبت:

با استفاده از ژنوتیپ‌گیری گسترده، پزشکان می‌توانند بیماران را بر اساس خطرات ناشی از نوع HPV مدیریت کنند.

برای بیمارانی که دارای ژنوتیپ‌های پرخطر مانند HPV16 و HPV18 هستند، اقداماتی مانند کلپوسکوپی زودهنگام توصیه می‌شود، در حالی که برای ژنوتیپ‌های کم‌خطرتر، معمولاً آزمایش‌های دوره‌ای و پیگیری‌های بلندمدت کفایت می‌کند.

3- غربالگری دقیق‌تر:

ژنوتایپینگ گسترده امکان جداسازی ژنوتیپ‌های مختلف HPV را فراهم می‌کند، در حالی که در روش‌های سنتی تمامی ژنوتیپ‌های HPV  به‌صورت یک گروه شناسایی می‌شدند.

این اطلاعات دقیق‌تر کمک می‌کند که پزشکان بتوانند تصمیم‌گیری‌های بالینی بهتری داشته باشند و از تست‌های غیرضروری یا درمان‌های بیش‌ازحد اجتناب کنند.

4- پیش‌بینی بهتر نتیجه بیماری:

شناسایی دقیق نوع HPV به پزشکان کمک می‌کند تا به طور دقیق‌تری پیش‌بینی کنند که آیا یک عفونت HPV به ضایعات پیش‌سرطانی و در نهایت به سرطان تبدیل می‌شود یا خیر.

برای مثال، شناسایی تداوم HPV16 در بدن بیمار به دلیل ارتباط آن با پیشرفت سریع‌تر به سرطان دهانه رحم، نیاز به مدیریت و نظارت دقیق‌تر دارد.

5- تفاوت در ریسک بین گروه‌های جمعیتی:

داده‌های حاصل از ژنوتیاپینگ گسترده نشان می‌دهد که برخی از ژنوتیپ‌ها ممکن است در گروه‌های جمعیتی مختلف ریسک بالاتری داشته باشند.

به‌عنوان مثال، HPV35 در زنان آفریقایی‌تبار نسبت به سایر جمعیت‌ها بیشتر به سرطان مرتبط است، بنابراین این نوع داده‌ها به پزشکان کمک می‌کند که مدیریت مبتنی بر ریسک را با دقت بیشتری اجرا کنند.

بطور کلی آزمایش‌های HPV به سه دسته تقسیم می‌شوند:

1.  بدون ژنوتیپ (فقط مثبت و یا منفی بودن تست HPV را نشان می دهند)
   
   
2.  ژنوتیپ محدود (شناسایی HPV16 و HPV18) که معروف با پارشیال ژنوتیاپینگ Partial HPV Genotyping  استو بقیه ژنوتایپ های پرخطر بصورت کلی شناسایی می شود.
   
   
3.  و ژنوتیاپینگ گسترده (شناسایی تمامی ژنوتیپ‌های خطرناک بصورت 16، 18، 31، 45، 51، 52، 33/58، 35/39/68 و 56/59/66 ).

توصیه‌های کلیدی

  
1. ژنوتایپنگ گسترده HPV: استفاده از تست‌های ژنوتایپنگ گسترده HPVبرای راهنمایی مدیریت بالینی در صورت نتیجه مثبت HPV مورد قبول است.
   
   این تست‌ها می‌توانند ریسک‌های دقیق‌تری ارائه دهند و به تخصیص دقیق بیماران به کولپوسکوپی یا پیگیری کمک کنند.
   
   
   
2. مدیریت بر اساس نوعHPV: در صورتی که چند نوع HPV گزارش شود، مدیریت باید بر اساس نوع با بالاترین خطر سرطان انجام شود.
   
   برای مثال، نوع‌های  HPV16،  HPV18 و HPV45 به ترتیب در اولویت قرار دارند.
   
   
   
3.  درمان در موارد خاص:
   
   

•  در بیماران با نتایج مثبت برای نوع‌های  HPV56، 59 و 66 و عدم وجود سایر نوع‌های کارسینوژنیک، توصیه به تست مجدد یک‌ساله شده است
  
  
 
•  در مواردی که  HPV45، 33/58، 31و غیره مثبت باشد اما HPV16 و HPV18 منفی باشد، تریاژ با تست‌های Dual Stain یا سیتولوژی توصیه می‌شود.

4. استفاده از ژنوتایپنگ گسترده HPV در پیگیری: در بیمارانی که بعد از کولپوسکوپی با نتایج سیتولوژی یا هیستوپاتولوژی بالا پیگیری می‌شوند، توصیه می‌شود از ژنوتایپنگ گسترده HPVاستفاده شود، در حالی که برای نتایج سیتولوژی و هیستوپاتولوژی با درجه پایین، مدیریت باید بر اساس گایدلاین‌های 2019 صورت گیرد.

شواهد پشتیبان

•  داده‌ها و شواهدی از دو جمعیت مختلف ( Kaiser Permanente Northern California  و STRIDES)  به‌منظور ارزیابی ریسک‌ها و رفتارهای بالینی جمع‌آوری شده است.
  
  این داده‌ها به‌ویژه در مورد نوع‌های مختلف HPV و خطرات مرتبط با آن‌ها تحلیل شده‌اند.
  
  
  
•  نتایج نشان می‌دهد که نتایج تست ژنوتایپنگ گسترده HPVمی‌تواند اطلاعات ارزشمندی در مورد خطرات پیشرفت به سرطان ارائه دهد و به تصمیم‌گیری‌های بالینی کمک کند.

ایرادات

از آنجائیکه در گایدلاین ASCCP 2019، اشاره شده بود که پاشنه آشیل تغییر بنیادی در غربالگری کانسر دهانه رحم از تست پاپ اسمیر و کوتست به یک تست HPV در قدم اول ، خطاهای مربوط به انجام این تست می باشد.

بنابراین سخت گیری زیادی در تایید روش های مختلف انجام HPV صورت گرفت ، که در نهایت از میان 5 روش که تاییدیه FDA برای انجام HPV داشتند، فقط دو روش:

1-       روش Cobas HPV مربوط به کمپانی Roche و

2-      روش BD Onclarityمربوط به کمپانی Becton Dickinsonتوانستند مجوز FDAبرای غربالگری اولیه با HPV را بدست آورند

 و سه روش دیگر (روش Hybrid capture II مربوط به کمپانی کیاژن، روش Cervista مربوط به کمپانی Hologic و روش Aptima مربوط به کمپانی Gen Probe که بعداً توسط کمپانی Hologic خریداری شد)،

فقط مجوز انجام HPV در ساختار تست کوتست (انجام همزمان پاپ اسمیر و HPV در یک نمونه گرفته شده از ترشحات دهانه رحم) را بدست آوردند.

از سال 2019 به این ور هم که بحث Extended HPV genotyping  مطرح شد، از میان این 5 روش فقط روش BD Onclarityمربوط به کمپانی Becton Dickinson توانستند مجوز FDA برای انجام ژنوتایپنگ گسترده HPV را بگیرد که متاسفانه هنوز به ایران وارد نشده است و نسبتاً قیمت گرانتری نسبت به بقیه کمپانی ها دارد.

البته کمپانی Roche هم اعلام رسمی نموده است که مرحله مطالعاتی برای گرفتن مجوز FDA برای انجام Extended HPV genotyping را تمام کرده است و مدارک به سازمان غذا و داروی آمریکا برای صدور مجوز FDA برای این روش هم آغاز کرده است.

البته وزارت بهداشت در حال حاضر در حال دادن مجوز به یک شرکت برای واردات روش BD Onclarity می باشد، که با توجه به تغییرات شدید ارزی و نوع ارز تعلق گرفته به تجهیزات پزشکی که ارز آزاد می باشد، ورود این سیستم در هاله ای از ابهام رفته است.

بنابراین تا زمانی که این روش وارد ایران نشده است، صحبت کردن از این روش برای غربالگری سرطان دهانه رحم در ایران، فاقد وجاهت علمی می باشد و استفاده از روش های Non FDA approved به این منظور منجر به ایجاد مسیرهای بسیار اشتباه و حتی خطرناک در مدیریت بیماران می شود.

به همین دلیل هم در متن خود گایدلاین اشاره شده است که اگر کشوری قادر به انجام یک روش FDA approved  برای انجام این روش نمی باشد، باید از همان روش Partial HPV Genotyping استفاده نماید.

نتیجه‌گیری

این گایدلاین‌ها نشان می دهد که ژنوتیپ‌گیری گسترده HPV به عنوان یک ابزار کلیدی در غربالگری و بهبود مدیریت سرطان دهانه رحم طراحی شده‌اند و می‌توانند با مشخص کردن خطرات بیماری، به افزایش دقت و کارآمدی در غربالگری و اقدامات مناسب‌تری برای پیشگیری و درمان به‌موقع در بیمار منجر شود. با توجه به تنوع در خطر ابتلا به سرطان از نوع‌های مختلف HPV، توصیه‌ها بر مبنای نوع‌های شناسایی شده و خطرات مرتبط با آن‌ها تنظیم شده است.

این مقاله تأکید می‌کند که ژنوتایپنگ گسترده HPV می‌تواند به بهبود نتایج بالینی و کاهش بار سرطان دهانه رحم کمک کند.

ولی با توجه به آنکه تنها روش مورد تایید FDA به این منظور هنوز وارد ایران نشده است، قابلیت اجرایی نداشته و روش های FDA approved موجود در ایران ( روش Cobas HPV مربوط به کمپانی Roche و روش Aptima مربوط به کمپانی Hologic) فقط قادر به انجام Partial HPV Genotyping می باشند.