آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت بیست و یکم – VLCADD)

نقص آسیل کوآ دهیدروژناز با زنجیره خیلی بلند و یا VLCADD

دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد مهدی طاهری امین*، دکتر پوراندخت سعادتی**

* دکترای حرفه ای علوم آزمایشگاهی

** متخصص آسیب شناسی بالینی و تشریحی

در ادامه مباحث قبلی به بررسی اختلال ديگري که در این تست مورد غربالگری قرار می گیرد، یعنی نقص آسیل کوآ دهیدروژناز با زنجیره خیلی بلند و یا بیماری VLCADD (Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydogenase Deficiency) می پردازیم.

VLCADD چیست ؟

این بیماری، یک اختلال مرتبط با اکسیداسیون اسیدهای چرب (دارای زنجیره بسیار بلند) است که در آن افراد مبتلا در هضم چربیها و تبدیلشان به انرژی با مشکل مواجه می شوند.

بیماری VLCADD وقتی به وجود می آید که آنزیم ویژه ای به نام آسیل کوآ دهیدروژناز با زنجیره بسیار بلند، یا به درستی عمل نمی کند و یا اینکه اصلا وجود ندارد. وظیفه این آنزیم، هضم چربی های موجود در مواد غذایی و تبدیل آنها به انرژی است. این آنزیم، چربیهای ذخیره ای بدن را نیز تجزیه و به انرژی تبدیل می کند. هنگامی که سطح گلوکز خون (منبع اصلی انرژی بدن) افت می کند، بدن برای تولید انرژی از چربیها استفاده می نماید (منبع اصلی تولید انرژی در هنگام گرسنگی و خواب، چربیها هستند).

هنگامی که آنزیم آسیل کوآ دهیدروژناز با زنجیره بسیار بلند، به درستی عمل نکند و یا اصلا وجود نداشته باشد، تنها منبع تولید انرژی در بدن گلوکز خواهد بود. گلوکز، یک منبع خوب انرژی است اما مقدار آن در بدن محدود است. وقتی سطح گلوکز خون این بیماران کاهش می یابد، بدن آنها برای تولید انرژی از چربیها (اسیدهای چرب)، تلاش ناموفقی را آغاز خواهد کرد. این امر منجر به کاهش سطح قند خون و افزایش سطح برخی مواد مضر در بدن می شود.

این اسیدهای چرب در غذاها و بافت های چربی بدن یافت می شوند. اسیدهای چرب منبع اصلی تامین انرژی قلب و ماهیچه ها بشمار می روند. همچنین در گرسنگی های دوره ای نیز  اسیدهای چرب، یک منبع مهم انرژی برای کبد و سایر بافت ها می باشند. به عبارتی مهمترین منبع انرژی بدن در هنگام گرسنگی اسیدهای چرب می باشد. همینطور در زمانی که تقاضای مصرف انرژی زیاد است (مثلاً در هنگام تب و یا استرس های شدید) منبع اصلی تولید انرژی اسیدهای چرب می باشد.

سلولهای عضلانی قلب به انرژی زیادی نیاز دارند، از این رو در این اختلال در صورت عدم کنترل بشدت آسیب می بیند.

در اثر کاهش فعالیت آنزیم فوق، اسیدهای چرب با زنجیره بسیار بلند به طور صحیح استفاده نشده و در نتیجه این چربی ها به انرژی تبدیل نمی شوند که می تواند باعث ایجاد علائم بارز این اختلال مثل کمبود انرژی (lethargy) و هیپوگلیسمی شود. همچنین ممکن اسیدهای چرب با زنجیره بسیار بلند و یا اسیدهای چربی که ناقص متابولیز شده اند، در بافت ها انباشته و بصورت یک ماده توکسیک (= سمی) باعث آسیب به قلب، کبد و ماهیچه ها شوند. این انباشتگی غیر عادی، سایر علائم نقص VLCAD را ایجاد می کند، مثل مهار فعالیت آنزیمهای دخیل در گلوکونئوژنز (تولید داخل کبدی گلوکز) و در نتیجه کاهش گلوکز در هنگام ناشتایی.

تغییرات ژنتیکی در اختلال متابولیک نوزادان

جهش در ژن ACADVL باعث ایجاد نقص VLCAD می شود. این ژن دستور ساخت آنزیمی به نام آسیل کوآ دهیدروژناز با زنجیره بسیار بلند را صادر می کند که برای تجزیه گروهی از اسیدهای چرب به نام اسیدهای چرب با زنجیره بسیار بلند مورد نیاز است.

 جهش در ژن ACADVL منجر به کاهش آنزیم VLCAD در سلول ها می شود.

نقش توارث در اختلال متابولیک نوزادان

اين نقص معمولاً از الگوي وراثتي اتوزومال مغلوب پيروي مي‌كند. در اين الگو بيماران مبتلا باید دو كپي (= نسخه) از ژن جهش يافته داشته باشند تا علائم بیماری در آنها بروز کند. افرادي كه داراي يك ژن معیوب هستند، ناقل خوانده مي‌شوند و علائم اختلال متابولیک نوزادان را نشان نمي‌دهند، اما مي‌توانند ژن معیوب را به فرزندان خود منتقل كنند. وقتی هر دو والد ناقل باشند، 25% احتمال تولد کودک سالم، 50% احتمال تولد کودک ناقل و 25% احتمال تولد کودک مبتلا به VLCADD در هر بارداری برای آنها وجود دارد. ناقلین این بیماری فاقد علامت می باشند.

 علائم بالینی اختلالات متابولیک در نوزادان

بیماری VLCADD سه فرم مختلف دارد:

• VLCADD زودرس
• VLCADD کودکان
• VLCADD بزرگسالان

VLCADD زودرس چیست ؟

حدوداً نیمی از بیماران VLCADD، مبتلا به فرم زودرس این بیماری هستند. این افراد معمولاً اولین علایم را بلافاصله بعد از تولد تا 4 ماهگی بروز می دهند. معمولاً علائم نقص VLCAD در دوران نوزادی و یا اوایل کودکی مشخص شده و می تواند شامل کاهش قند خون و یا همان هیپوگلیسمی (hypoglycemia)، کمبود انرژی  (lethargy)، بی قراری و ضعف عضلانی باشد. همچنین افراد مبتلا در معرض خطر عوارض جدی و خطرناکی مثل اختلالات کبدی و مشکلات قلبی نیز هستند. کاهش قند خون در این بیماران با افزایش کتون بادیها همراه نمی باشد (زیرا اجسام کتونی ناشی از متابولیسم اسیدهای چرب هستند و که در این اختلال خود این متابولیسم دچار مشکل شده است). 

بعلاوه این بیماران دچار اسیدوز متابولیک شده و pH خون شان کاهش می یابد.

این کودکان ممکن است علاوه بر بحرانهای متابولیکی، علایم زیر را نیز داشته باشند:

• مشکلات قلبی: همانند تپش نامنظم و یا بزرگی غیر عادی قلب (در صورت عدم تشخیص به موقع بیماری و عدم شروع درمان، افراد به ضعف عضلات قلبی و یا کاردیومیوپاتی مبتلا می شوند)
• مشکلات کبدی: همانند بزرگی غیر عادی کبد
• مشکلات ماهیچه ای

اگر VLCADD نوع زودرس درمان نشود، باعث مرگ کودک در سن پایین خواهد شد.

مشکلات مرتبط با نقص VLCAD می تواند در اثر گرسنگی دوره ای، بیماری و ورزش آغاز شوند. گاهی اوقات این اختلال با سندروم ری (Reye syndrome) اشتباه گرفته می شود.

سندروم ری یک اختلال شدید در کودکان است و زمانی بروز می کند که به نظر می رسد کودک از عفونت های ویروسی مانند آبله مرغان و یا آنفولانزا (سرماخوردگی) بهبود یافته است. بیشتر موارد سندروم ری با مصرف آسپرین در زمان ابتلا به این عفونت های ویروسی مرتبط هستند.

نشانه های بیماری VLCADD در افراد مختلف، متفاوت است. علایم این بیماری در برخی افراد، شدید و کاملاً بارز و در برخی دیگر خفیف و نامشهود است. این علایم ممکن است، در زمان کودکی و یا بزرگسالی بروز کنند.

در سابقه خانوادگی این بیماران مرگ ناگهانی دوران نوزادی (Sudden Infant Death = SID) مشاهده می شود. بطور کلی تا قبل از انجام تست های غربالگری در بهترین آزمایشگاه غربالگری تهران به روش MS/MS علت 5% کل موارد SID اختلال VLCADD بوده است.

علائم VLCADD در کودکان 

حدودا 3/1 بیماران VLCADD ، مبتلا به فرم کودکانه این بیماری هستند. این افراد معمولاً اولین علایم بیماری را در دوران خردسالی بروز می دهند. در این افراد بحرانهای کاهش قند خون یا بحران متابولیکی کامل، در زمان بیماری و گرسنگی پدیدار می شود. این کودکان ممکن است علایم زیر را نیز نشان دهند:

• بزرگی کبد
• مشکلات کبدی
• ضعف ماهیچه ای و انقباضات غیر ارادی ماهیچه ها بعد از یک دوره ورزش

معمولاً در کودکان مبتلا به این فرم از بیماری، مشکلات قلبی مشاهده نمی شود.

در بیماران مبتلا به بحران های متابولیکی علائم معمولاً با یک عفونت آغاز می شوند. بنابراین، بیماری ممکن است با علائمی چون تب، حالت تهوع، اسهال و استفراغ خود را نشان دهد. در ادامه، سطح قند خون افت پیدا می کند. اگر بحرانهای متابولیکی درمان نشوند، می توانند باعث ایجاد مشکلات تنفسی، تشنج، کوما و گاهی مرگ کودک شوند.

در این بیماران، بعد از چند ساعت گرسنگی، قند خون افت می کند (علایم کاهش قند خون عبارتند از: گیجی، لرزش، ضعف، سردی و رطوبت پوست). اگر کاهش قند خون درمان نشود، می تواند باعث کما و حتی مرگ شود. احتمال کاهش قند خون و بحرانهای متابولیکی در هنگام بیماری و عفونت، بعد از یک دوره ورزش سنگین و بعد از چند ساعت گرسنگی بیشتر است.

علایم VLCADD نوع زودرس و نوع کودکان، معمولاً بعد از یک دوره گرسنگی ظاهر می شوند. همچنین احتمال بروز این علایم، در دوران بیماری و عفونت بیشتر است. در تعدادی از بیماران، هیچگاه علایم بیماری بروز نمی کند و این افراد هنگامی شناسایی می شوند که یکی از اعضای خانواده آنها که مبتلا به این بیماری است، شناسایی شود.

علائم VLCADD در بزرگسالان

حدوداً 5/1 بیماران VLCADD مبتلا به فرم بزرگسالان این بیماری هستند. این افراد معمولا اولین علایم بیماری را در دوران نوجوانی و یا بزرگسالی بروز می دهند.

 در صورت بروز علائم در دوران بلوغ و یا بزرگسالی، این علائم خفیف تر خواهند بود و معمولا قلب را تحت تاثیر قرار نمی دهند.

در این بیماران دوره های ضعف ماهیچه ای متداول است و امکان از کار افتادگی فیبرهای ماهیچه ای نیز وجود دارد. این علایم معمولا بعد از یک دوره ورزش سنگین و یا گرسنگی طولانی مدت ایجاد می شوند. علائم از کار افتادگی ماهیچه ها عبارتند از: درد ماهیچه ها، ضعف، گرفتگی عضلات و ادرار قرمز مایل به قهوه ای.

اغلب بزرگسالانی که مشکلات ماهیچه ای خود را درمان نمی کنند، دچار نارسایی کبد می شوند. مشکلات قلبی، کاهش قند خون و بحرانهای متابولیکی در این فرم از بیماری مشاهده نمی شود.

غربالگری بیماری های متابولیک

طی غربالگری بیماریهای متابولیک در نوزادان 2 تا 7 روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به آسیل کارنیتین ها اندازه گیری می شود. از جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه گیری می شوند می توان از C14 (تترا دکانوئیل کارنیتین)، C14:1 (تترا دکه نوئیل کارنیتین)، C14:2 (تترا دکا دی انوئیل کارنیتین) و C16:1 (هگزا دکه نوئیل کارنیتین) به عنوان مارکر اولیه نام برد. البته افزایش C14:1 در این بیماری برجسته تر می باشد.

در صورتی که در تست غربالگری نتیجه تست های فوق، غیر طبیعی باشد، باید تست MS/MS يك تا دو روز بعد با خونگیری مجدد تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی، میزان این مارکرها در نمونه دوم تغییرات بیشتری پیدا خواهند کرد.

مارکرهای ثانویه: بعد از تایید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه گیری نیز با محاسبه نسبت زیر چک می شود:

        الف) کاهش کارنیتین آزاد (C0).

        ب) افزایش بعضی از آسیل کارنیتین ها با تعداد کربن 12 به بالا (C12، C16، C18، C18:1 و C18:2)

       ج) افزایش نسبت های زیر:

 C14:1/C12، C14:1/C2، C14:1/C4، C14:1/C5، C14:1/C8 و C14:1/C16

در صورت مشاهده تغییرات مذکور در نسبت های فوق، جواب فرد به عنوان یک جواب "خارج از محدوده نرمال" تلقی و به صورت "مشکوک" از نظر VLCADD گزارش شده و انجام تست های تاییدی یا تشخیصی برای تایید تشخیص بیماری توصیه می گردد.

 تست های تشخیصی در اختلال متابولیک نوزادان

بررسی اسیدهای ارگانیک ادرار: کاهش معنی دار کتون بادیها به همراه افزایش اسیدهای ارگانیک دی کربوکسیلیک نظیر Suberate، Sebacate و انواع غیراشباع (Unsaturated species)

آزمایش خون و ادرار: افزایش آنزیم CPK (بدلیل تحلیل عضلانی) و دفع ادراری میوگلوبین (که باعث رنگ قرمز متمایل به قهوه ای ادرار می شود) نیز افزایش می یابد.

رادیوگرافی قفسه سینه: که در آن کاردیومگالی به همراه کاردیومیوپاتی قابل تشخیص می باشد.

بررسی آنزیماتیک در فیبروبلاستها

بررسی مولکولی: بررسی موتاسیون در ژن ACADVL  به روش PCR

تشخیص اختلال متابولیک نوزادان قبل از تولد         

اگر یکی از فرزندان شما به VLCADD مبتلا است، می توانید آزمایش DNA را در بارداری بعدی خود انجام دهید. این آزمایش مشخص خواهد کرد. آیا کودک بعدی شما نیز به این بیماری مبتلا هست یا خیر. نمونه مورد نیاز برای انجام این تست از طریق انجام آمینوسنتز و یا CVS به دست می آید. اگر نتیجه آزمایش DNA قانع کننده نبود، یک تست آنزیمی خاص با استفاده از نمونه خون جنین، نیز قابل انجام است. والدین میتوانند تصمیم بگیرند که تستهای آزمایشگاهی را در طول بارداری بر روی نمونه جنین شان انجام دهند و یا اینکه بعد از تولد کودک، تستها را روی نمونه نوزاد انجام دهند. مشاوران درباره مزایا و معایب هر روش به والدین اطلاعات لازم را ارائه خواهند کرد.

درمان اختلال متابولیک نوزادان

مهمترین اقدام درمانی جلوگیری از کاهش قند خون بیمار به همراه کاهش مصرف ترکیبات پرچرب می باشد. بدین منظور از رژیم های غذایی پرکربوهیدرات و کم چرب و در فواصل کوتاه و به دفعات زیاد استفاده می شود. بعلاوه باید از گرسنه ماندن کودک به مدت طولانی نیز خودداری شود.

کودکان مبتلا به VLCADD نیازمندند که به طور متناوب غذا بخورند تا از کاهش قند خون و یا بحران متابولیکی در آنها جلوگیری شود. اغلب این کودکان باید هر 6-4 ساعت یک بار غذا بخورند. حتی برخی از کودکان ممکن است به وعده های غذایی بیشتری نیاز داشته باشند. کودک شما حتی در طول شب نیز نباید گرسنه بماند. اگر کودکتان در طول شب خودش از خواب بیدار نشود، شما مجبور خواهید شد خودتان او را از خواب بیدار کنید. ممکن است به شما گفته شود که یک غذای نشاسته ای سبک، یک نوبت قبل از خواب و یک نوبت در طول شب به کودکتان بدهید. ممکن است کودک شما به یک نوبت دیگر از این غذا، صبح بعد از بیدار شدن از خواب نیز نیاز داشته باشد. ذرت نشاسته خام (Corn starch) مخلوط شده با آب، شیر و یا دیگر نوشیدنیها ممکن است یک منبع انرژی مناسب برای این بیماران باشد، که گاهی برای کودکان بالاتر از یک سال پیشنهاد می شود. همینطور استفاده از روغنهای MCT Oil (تری گلیسرید با زنجیره متوسط) نیز در این بیماران توصیه می شود. جهت کسب اطلاع از غذای نشاسته ای مناسب با متخصص تغذیه کودکتان مشورت کنید. نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به VLCADD می توانند تا 12 ساعت گرسنگی را بدون مشکل تحمل کنند. اما این افراد باید دیگر مراحل درمان را به دقت پیگیری کنند.

دوره درمان در این بیماران، معمولاً مادام العمر است.

رژیم غذایی برای بیماران متابولیک نوزادان

گاهی یک رژیم غذایی حاوی کربوهیدرات زیاد و چربی کم، به این بیماران توصیه می شود. کربو هیدراتها انواع مختلفی از قندها را به بدن می رسانند که صرف تولید انرژی خواهند شد. اغلب مواد غذایی موجود در رژیم غذایی این افراد را، کربو هیدراتها (نان، غلات، ماکارونی، میوه ها و سبزیجات و غیره) و پروتئینها (گوشت بدون چربی و لبنیات کم چرب) تشکیل خواهند داد. این بیماران توانایی هضم نوع خاصی از واحد های ساختمانی موجود در چربیها، با نام اسیدهای چرب بلند زنجیر را ندارند. بنابراین، متخصص تغذیه رژیمی را طراحی خواهد کرد که فاقد این اسیدهای چرب باشد. بیشتر چربی موجود در این رژیم، اسیدهای چرب دارای زنجیر متوسط خواهند بود. هرگونه تغییر در رژیم غذایی در این بیماران، باید با اجازه متخصص صورت پذیرد.

تجویز دارو برای بیماران اختلال متابولیک نوزادان

معمولاً در رژیم غذایی بیماران مبتلا به VLCADD ، روغن تری گلیسیرید زنجیر متوسط گنجانده می شود. این روغن ویژه، حاوی اسیدهای چرب زنجیر متوسط است که اگر مصرف آن به صورت کنترل شده باشد می تواند برای تولید انرژی در این بیماران مورد استفاده قرار گیرد. متخصصین به شما خواهند گفت که چگونه می توانید از این مکمل در برنامه غذایی بیمار استفاده کنید. برای دریافت این دارو از داروخانه، نسخه پزشک را به همراه داشته باشید.

برای برخی از کودکان مبتلا به VLCADD استفاده از L-Carnitine (با نام تجاری Carnitor) و ویتامین B2 (ریبوفلاوین) می تواند مفید باشد. این دارو یک ماده طبیعی مفید است که به تولید انرژی در بافتها و رهایی بدن، از مواد مضر کمک می کند.

بر اساس نتایج تحقیقات اولیه استفاده از داروی جدید triheptanoin در این بیماران باعث بهبود روند لیز عضلانی (رابدومیولیز) و کاردیومیوپاتی می شود.

اگر کودک شما هر یک از علایم زیر را دارد، فورا با پزشک تماس بگیرید.

-          کاهش اشتها

-          عفونت

-          ضعف و خستگی مفرط

-          تب

-          استفراغ

-          دردهای مداوم ماهیچه ای

-          اسهال

-          ضعف

-          ادرار قرمز مایل به قهوه ای

پیش آگهی در اختلال متابولیک نوزادان

بیمارانی که به VLCADD کودکان یا بزرگسالان مبتلا هستند، در صورت درمان فوری و مداوم، اغلب از یک زندگی عادی همراه با رشد و نمو طبیعی برخوردار خواهند بود. در زمانهای گذشته VLCADD زودرس، یک بیماری مهلک بود، اما اکنون که ما توانایی تشخیص زودهنگام این بیماری به وسیله تستهای غربالگری را داریم، بسیاری از مبتلایان زنده می مانند.

آیا امکان دارد که دیگر اعضای خانواده مبتلا به VLCADD و یا ناقل آن باشند؟

امکان اینکه دیگر افراد خانواده، که به طور طبیعی رشد کرده و به نظر سالم می رسند، به این بیماری مبتلا باشند کم است. با این وجود جستجوی بیماری در دیگر اعضای خانواده بسیار مفید خواهد بود، زیرا از مشکلات جسمی پیشگیری خواهد کرد. از مشاور ژنتیک و یا پزشک متخصص سوال کنید که آیا دیگر اعضای خانواده باید آزمایشهای تشخیصی را انجام دهند یا خیر. برادران و خواهران دیگر بیمار که VLCADD ندارند ممکن است همانند والدین خود ناقل باشند (در ناقلین هیچ اختلالی مشاهده نمی شود). برادران و خواهران هریک از والدین نیز 50% احتمال دارد که ناقل این بیماری باشند. اطلاع از ناقل بودن از این جهت اهمیت دارد که آنها نیز ممکن است بچه های مبتلا به این بیماری داشته باشند.

نحوه پیگیری بیماران متابولیک بعد از تشخیص:

کودکان مبتلا به VLCADD در هنگام بیماری، حتی اگر گرسنه نباشند، باید مقادیر بیشتری مایعات و غذاهای نشاسته ای مصرف کنند، در غیر این صورت ممکن است دچار افت قند خون و بحرانهای متابولیکی شوند. بسیاری از کودکان در دوران بیماری تمایلی به خوردن غذا ندارند، اگر کودک شما نمی تواند به مقدار کافی غذا بخورد و یا استفراغ مانع جذب غذا در بدن او می شود، فورا او را به بیمارستان منتقل کنید تا گلوکز به صورت داخل وریدی به او داده شود.

از ورزشهای سنگین و طولانی پرهیز کنید.

ورزشهای طولانی و خسته کننده می توانند باعث ایجاد بحرانهای متابولیکی در این بیماران شوند. دیگر مشکلاتی که ممکن است بعد از یک دوره ورزش سنگین یا در حین انجام آن ایجاد شوند عبارتند از: دردهای ماهیچه ای، ضعف، گرفتگی عضلات و ادرار قرمز مایل به قهوه ای. اگر فرد مبتلا به VLCADD هر یک از این علایم را داشت، برای جلوگیری از آسیبهای کلیوی باید سریعا تحت درمان قرار گیرد. این افراد باید مقدار زیادی مایعات بنوشند، مواد خوراکی قندی و نشاسته ای استفاده کنند و برای درمان به بیمارستان فرستاده شوند. این بیماران برای جلوگیری از مشکلات ماهیچه ای باید:

همیشه آب فراوان بنوشند (تا اسیدهای چرب توکسیک در بافت ها انباشته نشود).

از ورزشهای سنگین پرهیز کنند.

بدنشان را گرم نگه دارند.

قبل از ورزش و در حین انجام آن از غذاهای کربوهیدراتی استفاده کنند.