آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت پانزدهم – مروری بر بیماری فاویسم)

دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد مهدی طاهری امین*، دکتر پوراندخت سعادتی**

* دکترای حرفه ای علوم آزمایشگاهی

** متخصص آسیب شناسی بالینی و تشریحی



در ادامه مباحث قبلی به توضیح یک بیماری خیلی شایع در ایران که طی این پروسه مورد غربالگری قرار می گیرد، می پردازیم.



علت بیماری:

- آنزیم Glucose-6- Phosphate Dehydrogenase، در تمامی سلولهای بدن فعالیت داشته و بخش اول چرخه هگزوز مونوفسفات را کاتالیز می نماید. این مرحله منجر به تولید یک مول NADPH می گردد (در گلبولهای قرمز تنها منبع تولید NADPH چرخه هگزوز منو فسفات می باشد).

- کمبود G6PD، شایعترین بیماری آنزیمی در دنیا می باشد. این بیماری وابسته به کروموزم X (X-Linled) بوده و بیش از 400 نوع مختلف از آن در دنیا شناسایی شده است. ژن مربوطه بر روی کروموزوم X قرار دارد و تقریباً تمام بیماران مرد هستند. بیشتر زنان هتروزیگوت علامت بالینی ندارند ولی گاهی به دلیل قانون لیون (غیرفعال شدن اتفاقی کروموزمX ) زنان هتروزیگوت نیز علامتدار می‌شوند.

- به بیماری ناشی از کمبود این آنزیم، فاویسم (Favism) نیز گفته می شود (این آنزیم نقش مهمی در چرخه هگزوز مونوفسفات دارد، که برای حفظ ذخایر داخل سلولی گلوتاتیون احیا شده لازم است).

- این آنزیم گلوکز ۶- فسفات را به ۶- فسفوگلوکونیک اسید تبدیل می‌کند و درحین این عمل NADPH تولید می‌شود.

- گلوتاتیون احیا شده اریتروسیت‌ها را در برابر اکسید شدن غشا و هموگلوبین (تحت اثر ترکیبات اکسیدان) حفاظت می‌کند. در صورت نبودن گلوتاتیون احیاء شده، مواد اکسیدان باعث رسوب هموگلوبین و تشکیل Heinz bodies می‌شوند و غشای گلبول قرمز آسیب جدی می‌بیند و این دو تغییر باعث از بین رفتن زودرس گلبول‌های قرمز می‌شوند.

شیوع

شیوع کلی فقدان آنزیم G6PD 5 تا 25% است، اما فراوانی آن در ایران، ۱۰ تا 9/14 درصد می‌باشد. بیش از 400 میلیون نفر در دنیا به این بیماری دچار هستند (از هر 10 آمریکایی آفریقایی تبار یک نفر به این بیماری مبتلا می باشند). بطور کلی شیوع این بیماری در آسیا، آفریقا و منطقه مدیترانه بالاست. ناقلین این ژن مقاومت بالایی نسبت به ابتلا به انگل مالاریا دارند. از این رو شیوع این بیماری در مناطق مالاریا خیز کمتر از 5/0% است.

فاویسم در ایران بسیار شایع است و در برخی مناطق ایران از جمله نواحی شمالی و جنوبی ایران (سواحل دریا) شیوع بیشتری دارد و کانون‌هایی از این بیماری هم در سواحل خلیج فارس بویژه مناطق جنوب و جنوب شرقی، فسا و فیروزآباد و داراب فارس و روستاهای شمالی ایرانشهر در استان سیستان و بلوچستان دیده می‌شود. در ایران فاویسم بومی سواحل خزر است، در این مناطق خطر بروز علائم بیماری از فروردین تا تیر ماه شیوع بیشتری دارد. فاویسم ازکلمه یونانی "VICIA FAVA" یعنی باقلا گرفته شده و در اصل مشهورترین منطقه از لحاظ درصد مبتلایان به فاویسم مناطق مدیترانه است، ولی طی قرن‌ها و مهاجرت مردم به نقاط مختلف جهان این بیماری در دنیا گسترش یافته است.

سن بروز علائم بالینی در این بیماری از یک تا 10 سالگی است. اما بیشتر مبتلایان در رده سنی زیر پنج سال قرار دارند. در کودکان زیر یک سال نیز ممکن است بروز علائم بیماری بدنبال تغذیه از شیر مادر اتفاق بیفتد.

علائم بالینی

بیماران در حالت عادی کاملاً طبیعی هستند و هیچگونه علامتی ندارند و فقط 24 الی 48 ساعت پس از مواجه با باقلا، بعضی از داروها، بعضی از غذاها، عفونت و یا استرس دچار علائم حاد همولیز داخل عروقی (پارگی گلبولهای قرمز در داخل رگ ها) می‌شوند.
شایع ترین اختلالی که در کمبود G6PD دیده می شود آنمی همولیتک است.
نشانه های بالینی بیماری گوناگون بوده و به اشکال مختلفی مانند همولیز وابسته به دارو، همولیز به دنبال عفونت، فاویسم، زردی نوزادان و آنمی مزمن همولیتیک غیر اسفروسیتی دیده می شود.
حملات کم‌خونی ناشی از فاویسم در کودکان و نوزادان بسیار خطرناک بوده و ممکن است کودک را دچار آسیب مغزی کند تا جایی که منجر به مرگ وی می گردد. کودکان مبتلا به فاویسم نسبت به سایر کودکان، 5/1 برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به زردی هستند.
نشانه های بیماری:

رنگ پریدگی، زردی پوست و ناخن‌ها و پلک
تغییر رنگ ادرار
تهوع و استفراغ
خستگی، کوفتگی، بی‌حالی و گاهی کاهش سطح هوشیاری
شوک
زرد شدن سفیدی چشم (اسکلرای ایکتریک)
افزایش ضربان قلب (تاکیکاردی)
تنفس کوتاه (تاکی پنه )
خواب آلودگی
تب
افت فشار خون
نارسایی حاد کلیه (در موارد پیشرفته)
بزرگی طحال
در این بیماری گلبول‌های قرمز پیر بیشتر از سلول‌های جوان درگیر می شوند. زیرا میزان این آنزیم در گلبول‌های قرمز جوان (از جمله رتیکلوسیت‌ها) بیشتر است. زمانی که بیمار مشکلات دیگری مانند بیماری‌های قلبی و عروقی، کلیوی، چشمی یا کبدی داشته و یا در سن نوزادی، بلوغ یا پیری باشد شدت بروز علائم بیشتر است. بیماری نهفته در اثر استرس‌های اکسیداتیو مانند مواجهه با داروها یا مواد غذایی حساسیت‌زا و یا عفونت‌ها آشکار می شود.

در بعضی از افراد حتی استنشاق گرده های گیاه باقلا نیز سبب شروع حملات همولیتیک می شود.
نشانه‌های آزمایشگاهی
کم خونی (آنمی)
ایکتر یا زردی (بصورت افزایش بیلی روبین توتال و مستقیم)
افزایش آنزیم LDH
رتیکولوسیتوز (بالا رفتن غیرعادی تعداد رتیکولوسیتها یا گلبولهای قرمز جوان)
مشاهده (Heinz body) یا رسوب غیرعادی هموگلوبین در گلبولهای قرمز،
کومبس مستقیم منفی (عدم وجود آنتی بادی روی سطح گلبولهای قرمز)،
هموگلوبینوری (وجود مقادیر زیاد هموگلوبین در ادرار)،
مشاهده سلولهای بایت (Bite cell) در گستره خون محیطی،
کاهش هاپتوگلوبین خون
برخی مواقع در زمان جمله همولیز، نقص فعالیت آنزیمی در تست‌های رایج آزمایشگاهی مشخص نمی شود، زیرا در گلبول‌های قرمز جوان میزان این آنزیم بالاست و ممکن است در موقع حمله حاد که گلبول‌های قرمز جوان وارد جریان خون می‌شوند، فعالیت آنزیمی طبیعی گزارش شود. در این گونه بیماران باید آزمایش پس از سپری ۲ تا ۳ ماه (معادل نیمه عمر گلبولهای قرمز) مجدداً تکرار ‌شود.

غربالگری

طی غربالگری بیماریهای متابولیک با استفاده از روش کمی کالریمتری میزان تولید NADPH از NADP (در صورت وجود مقادیر کافی آنزیم G6PD) اندازه گیری می شود.

توجه1: نمونه های خون خشک شده بر روی کاغذ صافی ( Dried Blood Spot =DBS) بهتر است در دمای یخچال نگهداری شود و طی 5 روز از زمان نمونه گیری آزمایش شوند تا از افت کاذب آنزیم جلوگیری گردد.

توجه2: همولیز اخیر (بعلت افزایش رتیکولوسیت ها) و وجود لوکوسیتوز (افزایش لوکوسیت ها به بیش از 12 هزار در هر میلی میکرولیتر) باعث می شود تا نتیجه بصورت کاذب طبیعی گزارش شود.

توجه3: در مورد افراد هتروزیگوت نتایج بصورت بینابینی گزارش خواهند شد.

تشخیص با استفاده از تست های تائیدی

در صورت اخذ نتیجه مثبت طی دو مرحله بر روی همان نمونه اولیه، تست مجدداً در 4 ماهگی (120 روزگی) برروی نمونه خون وریدی تکرار می شود (از نظر مراجع بین المللی مقدار خطای مجاز برای اندازه گیری کمی G6PD باید کمتر و یا حداکثر 5/38% باشد. این مقدار خطا بدین معناست که اگر مقدار واقعی G6PD در نمونه ای mg/dl 10 باشد، در بهترین شرایط که تمامی منابع خطا تحت کنترل است، نتایج ممکن است در محدوده mg/dl 8/13 – 2/6 قرار گیرد).

تشخیص قبل از بارداری

بررسی فعالیت آنزیمی در آمنیوسیتها و یا خون بند ناف.
پیشگیری از دچار شدن به وضعیت حاد
عدم مصرف یا استنشاق باقلا و برخی داروهای خاص،
عدم استفاده کودک و مادر شیرده از آسپرین و مصرف استامینوفن، ایبوپروفن و سپروفلوکساسین
درمان سریع و به موقع عفونت های باکتریایی و یا ویروسی،
عدم استفاده از نفتالین و حشره کش در محیطی که فرد زندگی می‌کند.
عدم خوردن سبزیجات به میزان زیاد


غذاهای ممنوع 
از مصرف مواد غذایی زیر باید خودداری شود (و یا در صورت استفاده باید به میزان خیلی کم استفاده شوند):

خانواده نخودیان (لگومینوزه): مثل باقلا (باقلا از جمله مواد غذایی است که دارای موادی به نام ”ویسین” و ”کوویسین” است که در لوله گوارش و در ضمن فرآیندهای شیمیایی عمل هضم ، به ” دی ویسین ” و ” ایزورامیل ” تبدیل می‌شوند . این مواد از اکسیدان‌های قوی محسوب می‌شوند ؛ بنابراین به محض تماس با غشاء گلبول قرمز در افرادی که کمبود آنزیم گلوکز – 6 – فسفات دهیدروژناز را دارند، آن را منهدم نموده و گلبول قرمز از بین می‌رود (= همولیز) و شخص به فاویسم مبتلا می‌شود. بنابراین این افراد باید از خوردن باقالای تازه و خام اجتناب کنند. یونانی‌ها مواردی از فاویسم را بیش از دو هزار سال پیش توصیف کرده‌اند)، انواع لوبیا، سویا، انواع نخود، عدس، گیاه خرنوب، کهور
سولفیت‌ها و غذاهای شامل آنها
منتول و مواد غذایی و فراورده‌های بهداشتی البته عصاره نعناعی طبیعی مشکلی ایجاد نمی‌کند.
رنگ‌های خوراکی مصنوعی، حنا، نوشابه‌های الکلی
مصرف زیاد اسید اسکوربیک که در برخی ویتامین‌ها استفاده می‌شود مشکل‌ساز خواهد بود.


نکات مهم
فرد مبتلا به فاویسم نمی‌تواند خون اهدا کند.
باوجودی که فاویسم معمولاً تا ۱۰ سالگی به صورت حاد عمل می‌کند ولی فرد مبتلا باید موارد پیشگیری را رعایت نماید (گاهی در سن ۳۰ تا ۴۰ سالگی تشخیص داده می‌شود).


درمان

- درمان این بیماران، درمان حمایتی است که هدف آن پیشگیری از رسوب هموگلوبین در کلیه‌ها انجام می باشد. در موارد همولیز شدید و افت هموگلوبین بسیار زیاد که خطر نارسایی قلبی را بالا می‌برند و یا حیات بیمار را به مخاطره می اندازند، تزریق خون انجام می‌شود.

- مایع درمانی :

-- یکی از خطرات همولیز در بیماری فاویسم، رسوب رنگدانه ها در لوله های کلیوی و ایجاد نکروز حاد توبولار ونارسایی کلیه است. برای جلوگیری از این عارض، باید بیمار را هیدراته کرد. تجویز مایعات به صورت وریدی و در صورت تحمل بیمار به صورت خوراکی توصیه میشود تا رنگدانه ها از کلیه ها دفع شوند .

-- انتقال خون: در صورت افت واضح هموگلوبین و هماتوکریت تزریق خون لازم است .

-- بررسی گازهای خون شریانی برای رد احتمال اسیدوز متابولیک: تا در صورت اثبات وجود این مشکل، به مایعات وریدی بیمار بیکربنات سدیم اضافه شود.

- در بیشتر افراد همولیز خود به خود محدود شده و طی 8 الی 14 روز شرایط فرد بهبود می یابد.

- اقدامات حمایتی برای بیمار در مرحله ی حاد همولیز ضروری است.

پیش آگهی

در صورت تشخیص به موقع و آگاهی دادن به والدین و رعایت نکات تغذیه ای می توانند زندگی کاملأ نرمالی داشته باشند. ندرتاً تحت تاثیر همولیز شدید نارسایی کلیوی و یا مرگ رخ می دهد.



نحوه توارث
یک بیماری وابسته به ایکس و مغلوب می‌باشد به همین دلیل:
احتمال ابتلای پسرانی که مادر حامل نوعی جهش آنزیم گلوکز ۶- فسفات دهیدروژناز است ۵۰ درصد می‌باشد و 50 درصد دختران این مادران نیز حامل این ژن می باشند.
تمامی دختران یک پدر مبتلا به فاویسم، حامل اما پسران این پدر مبتلا نخواهند بود.
احتمال بروز علائم بالینی در دختران حامل این ژن خیلی کم می‌باشد، زیرا طبق قانون لیون (غیرفعال شدن کروموزوم X ) به میزان کافی، ناشایع می‌باشد.
پسران از مادر و دختران از یک یا هر دو والد فاویسم را به ارث می‌برند. هنگامی که این نقیصه در یک کروموزم X وجود داشته باشد، علائم در دختران ملایم‌تر خواهد بود. اما اگر هر دو کروموزم X حاوی ژن معیوب باشند، در دختران نیز علائمی مانند پسران بروز خواهد کرد.

عواملی که در مبتلایان به کمبود آنزیم G6PD همولیز ایجاد می‌کند
باقلا به هر شکل موجود.
آنالوگ‌های ویتامین K
نفتالین
ترکیبات حاوی حنا
داروهای ضد مالاریا: کلروکین / پریماکین / پاماکین / کیناکرین / کینین.
سولفونامیدها: کوتریموکسازول (تری متو پریم – سولفومتوکسازول)) / نالیدیکسیک اسید (نگرام )/ سولفاستامید / سولفاپریدین /سولفانیلامید / سولفادیازین / سولفی سوکسازول.
ترکیبات نیتروفوران: فوروکسون / فورودانتین / فورابن / نیتروفورانتوئین / فورازولیدون / نیتروفورازون (فوراسین) / سپتاپرین.
داروهای متفرقه: متیلن بلو / پروبنسید / استیل سالیسیلیک اسید / فنازوپیریدین / فنیل هیدرازین / بنزن / نفتالین / ایزونیازید / آسپرین / بعضی از داروهای ضد تب /استامینوفن.

نحوه پیگیری بیماران بعد از تشخیص:

در فاصله بین یک تست غربالگری مثبت و انجام تست تائیدی در 120 روزگی باید به مادر آموزش داده شود که هم مادر شیرده و هم نوزاد باید از مصرف داروها و مواد اکسیدان اجتناب کنند.
هشدار به مادران داده شود که در این فاصله زمانی، در صورت بروز هر گونه زردی سریعأ به مرکز بهداشتی و درمانی مراجعه کند.
درخواست انجام تست تائیدی در 120 روزگی در زمان مشاهده جواب غیرطبیعی در دوران غربالگری باید انجام شود.
در صورت نرمال بودن آنزیم در 120 روزگی نیاز به انجام کار خاص دیگری نمی باشد.
در صورت تأئید کمبود آنزیم در 120 روزگی بیمار باید توسط هماتولوژیست و یا متخصص اطفال ویزیت و آموزش های لازم به ایشان داده شود.
والدین باید کاملا نام داروهایی که ممکن است باعث همولیز خون شوند را بدانند. برای این کار توصیه میشود لیست داروها به طور کتبی به آنها داده شود و در صورت مراجعه به پزشکان دیگر حتماً یادآور شوند که فرزندشان فاویسم دارد.
باقلا در هر نوع آن مصرف نشود و سعی شود کودک از ابتلا به بیماری عفونی حفظ شود (زیرا بیماری عفونی باعث تشدید لیز گلبولی میشود) .
در صورت وجود یک فرد مبتلا در خانواده بررسی برای همه افراد خانواده به ویژه فرزندان دیگر لازم است. همچنین توصیه می‌شود سایر افراد مذکر بستگان نزدیک از جمله پسرخاله، پسردایی، پسرعمو و پسرعمه نیز مورد آزمایش قرار بگیرند.
برای تسکین درد یا پایین آوردن تب کودک مبتلا هرگز به او آسپرین داده نشود. مصرف استامینوفن، فقط با مقداری که پزشکان تجویز کرده مجاز است.
اگر کودک مبتلا از شیر مادر تغذیه می کند، مادر نباید هرگز باقلا و آسپرین مصرف کند و در مورد مصرف سایر داروها نیز با پزشک مشورت نماید.
هر چند خطر بروز عارضه فاویسم پس از 10 سالگی کاهش می‌یابد، اما بهتر است همیشه مراقبت‌های لازم انجام گیرد.