آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت هشتم – کم کاری مادرزادی غده آدرنال)

بیماری هایپرپلازی مادرزادی آدرنال

- غدد فوق کلیوی (آدرنال) در انسان 5 تا 7 گرم وزن دارند، مخروطی شکل بوده و در قسمت فوقانی کلیه ها واقع شده اند. این غدد از دو قسمت قشری و مغزی تشکیل شده اند که منشاء جنین شناسی هر یک کاملاً متمایز می باشد. قسمت قشری غده آدرنال نیز از سه لایه تشکیل شده است که با استفاده از کلسترول سه سری هورمون به نام مینرالوکورتیکوئیدها، گلوکوکورتیکوئیدها و آندروژن ها (هورمون های مردساز) را تولید می کند (کلسترول بیشتر از طریق خون در دسترس غدد فوق کلیوی قرار می گیرد ولی مقدار کمی کلسترول نیز در خود غدد فوق کلیوی سنتز می شوند).

- گلوکوکورتیکوئیدها مسئول اصلی فعال کردن واکنشهای نوسازی گلوکز می باشند. کورتیزول گلوکوکورتیکوئید اصلی در انسان محسوب شده و مسئول نگهداری ذخیره انرژی بدن، قند خون و کنترل کننده پاسخ بدن به استرس‌ها می باشد. مینرالوکورتیکوئیدها مسئول افزایش بازجذب سدیم، دفع پتاسیم و H+در کلیه ها هستند و آلدوسترون مهمترین هورمون این گروه به شمار می رود. دی هیدرو اپی آندروسترون (DHEA) بعنوان هورمون پیش ساز آندروژن ها و آندروستن دیون که یک هورمون آندروژن است به میزان بالا در قسمت قشری غده آدرنال ترشح می شوند (DHEA در بافت های خارج کلیوی به هورمون های اصلی آندروژنی تبدیل می شود).

- هیپرپلازی مادرزادی آدرنال با حروف اختصاری CAH)) به گروهی از بیماری‌های وراثتی گفته می‌شود که در اثر وقوع جهش در ژن‌هایی که واسطهٔ تولید آنزیم‌های مولد کورتیزول از کلسترول در غدد فوق کلیوی هستند پدید می‌آید. مفهوم مادرزادی هم در این بیماری به معنی آن است که این اختلال از بدو تولد وجود دارد.

- این اختلال با الگوی وراثت اتوزوم مغلوب به ارث می‌رسد و در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می شود. به همین دلیل شیوع آن در ازدواج های فامیلی بیشتر است. ناقلین این بیماری فاقد علامت می باشند.

- بیش از 95% موارد CAH ناشی از کمبود آنزیم 21- هیدروکسیلاز می باشند، این آنزیم در مسیر تولید مینرالوکروتیکوئیدها پروژسترون را به 11- داٌکسی کورتیکواسترون تبدیل می کند (که خود خاصیت مینرالوکورتیکوئیدی نسبتاً زیادی دارد). این آنزیم در مسیر تولید گلوکوکورتیکوئیدها، 17- آلفا هیدروکسی پروژسترون را هیدروکسیله کرده و 11 - داکسی کورتیزول تولید می نماید (که سرانجام تحت تاثیر آنزیم 11- بتا هیدروکسیلاز به کورتیزول تبدیل می گردد). هورمون کورتیزول نقش اصلی را در تنظیم منفی ترشح ACTH به عهده دارد به طوری که کاهش غلظت کورتیزول آزاد در پلاسما موجب تحریک ترشح ACTH از آدنو هیپوفیز می شود که این ماده به نوبه خود باعث هیپرپلازی (افزایش تعداد سلولهای) قسمت قشری آدرنال می گردد. این آنزیم در مسیر سنتز آندروژن ها وجود ندارد، به همین خاطر اگر این آنزیم مشکل داشته باشد، سنتز استروئیدهای پیش ساز آندروژن ها به میزان قابل توجهی افزایش می یابد و در دخترها می تواند موجب پیدایش سندرم آدرنوژنیتال گردد.

- چون در این بیماران کورتیزول ساخته نمیشود، مقدار ACTH بالا می رود و باعث هیپرپلازی قشر آدرنال شده و سطح پیش سازهای استروئیدی صدها برابر نرمال بالا می رود (در کمبود 21- هیدروکسیلاز این پیش سازها عبارتند از: 17- هیدروکسی پروژسترون و پروژسترون). با تجمع اینها 17- هیدروکسی پروژسترون بطرف مسیر بیوسنتز آندروژن انحراف پیدا میکند که باعث ایجاد مقادیر بالای آندروستندیون شده که در خارج غده آدرنال تبدیل به تستوسترون میشود. این پروسه در جنین حدود 8-10 هفتگی آغاز شده و باعث ساخته شدن دستگاه ژنیتال جنس مونث به صورت غیر طبیعی میشود.

- ژن تولید کننده آنزیم 21- هیدروکسیلاز، CYP21A نام دارد و همراه با پسودو ژن (ژن کاذب) CPY21P در بازوی کوتاه کروموزم 6 قرار دارند. CYP21A و CYP21P هر دو ده اگزون داشته و 98 درصد با یکدیگر تشابه دارند. نزدیک بودن جایگاه و تشابه ساختمانی این دو ژن احتمال بروز جهش‌های ناشی از کراسینگ اور نامساوی را افزایش می‌دهد و از سوی دیگر بررسی ژنتیکی نقص های آنزیم 21-هیدروکسیلاز را مشکل می‌سازد. اکثریت جهش‌های این ژن از نوع حذف و تبدیل شدن (conversion) می باشند.

- این بیماری به دو نوع معمولی (کلاسیک) و غیرمعمولی (غیرکلاسیک) تقسیم می‌شود. در نوع معمولی، نقص آنزیمی شدیدتر است و باعث بروز علائم بیماری مانند مردانه شدن دستگاه تناسلی خارجی در دختران در بدو تولد می‌شود. نوع معمولی بیماری را به دو نوع از دست‌دهنده نمک (Salt Wasting =SW) و تنها بروز صفات مردانه(Simple Virilizing =SV) تقسیم می‌شود.

 

- هیپرپلازی مادرزادی آدرنال در اثر کمبود آنزیم 11- بتاهیدروکسیلاز: ژن این آنزیم روی بازوی بلند کروموزوم 8 است و به آن CYP11B1 می گویند. این آنزیم در حالت نرمال موجب هیدروکسیلاسیون 11- داکسی کورتیزول و تبدیل آن به کورتیزول می‌شود. در این بیماری مقدار کورتیکوتروپین (11- داکسی کورتیزول و داکسی کورتیکوسترون) افزایش یافته و همانند آنچه در کمبود 21- هیدروکسیلاز پیش می آید موجب افزایش ساخت آندروژن ها می‌شود. ولی در اینجا سنتز آلدوسترون دست نخورده باقی می ماند واین بیماران میتوانند آلدوسترون بسازنند. این بیماران علائم نارسایی آدرنال مانند هیپوتانسیون، هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، هیپرکالمی دارند. دو سوم آنها هیپرتانسیون دارند که تظاهری دیررس تر است. هیپرتانسیون احتمالا ناشی از افزایش سطح خونی داکسی کورتیکوسترون (DOC) می باشد. تمامی علائم و نشانه های ازدیاد آندروژن ها که در کمبود 21- هیدروکسیلاز از آن یاد شد در این بیماران نیز وجود دارد. در آزمایش خون این بیماران میزان 11- داکسی کورتیزول و داکسی کورتیکوسترون بالاست. چون داکسی کورتیکوسترون ومتابولیت هایش فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی دارند، فعالیت رنین پلاسما سرکوب شده، در نتیجه در این بیماران با اینکه قدرت ساختن آلدوسترون دست خوش تغییر نشده، اما سطح آلدسترون کاهش می یابد.

شیوع هایپرپلازی مادرزادی آدرنال

شیوع کمبود کلاسیک 21- هیدروکسیلاز حدود 1 در هر 16000 نوزاد است، که 75% این شیرخواران دچار فرم از دست دهنده نمک (Salt-loosing) هستند و 25% فرم ویریلیزان و یا مردزایی را دارند. شیوع این اختلال در آمریکا 1 به 15000 می باشد. شیوع آن در اسکیموها Yupik بالاتر بوده و 1 به 300 می رسد. ولی در آمریکایی های- آفریقایی تبار و آسیایی ها شیوع کمتری دارد.

 

علائم بالینی:

علائم فنوتیپ (ظاهر) بالینی CAH به ماهیت و شدت کمبود آنزیمی بستگی داشته و بسته به جنسیت بیمار نیز تغییر می کند.

از آنجا که تولید آلدوسترون و کورتیزول هر دو نیازمند انجام فرآیند 21- هیدروکسیلاسیون می باشد در موارد شدید "فرم از دست دهنده نمک" هر دو هورمون دچار کمبود می شوند. علائم بیماری که در اثر کمبود آلدوسترون و کورتیزول ایجاد می شوند عبارتند از: کاهش وزن پیشرونده، بی اشتهایی، استفراغ، دهیدراتاسیون، ضعف، پایین افتادن فشار خون، هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، هیپرکالمی که در حدود سن 2هفتگی شیرخوار خود را نشان داده و اگر درمان نشود بیمار دچار آریتمی قلبی، شوک و مرگ در عرض چند روز تا چند هفته میشود. علت اصلی تمام این علائم از دست دادن آب بدن (دهیدراتاسیون) می باشد.

در جنس مذکر تشکیل دستگاه تناسلی خارجی و داخلی به طور طبیعی توسط تستوسترونی که در بیضه های جنینی ترشح میشود صورت می گیرد. تستوسترون روی دستگاه تناسلی داخلی جنین مونث که از مجراهای مولرین تشکیل میشود اثر ندارد. بنابراین جنین های مونث که در داخل رحم تحت تاثیر مقادیر بالای آندروژن از منشا آدرنال قرار گرفته اند دستگاه تناسلی خارجی مذکر و دستگاه تناسلی داخلی مونث دارند. زیرا تستوسترون باعث بزرگی کلیتوریس شده و باعث چسبندگی لب ها میشود. واژن اینها منفذ خروجی مشترک با مجرای ادرار دارد. مجرای ادرارمعمولا زیر کلیتوریس به خارج باز میشود و به اشتباه فکر میکنیم که کودک هیپوسپادیازیس به همراه کریپتورکیدیسم دارد. در جنس مذکر تشکیلات مولرین تحت اثر فاکتور ممانعت کننده مولرین که از بیضه ها ترشح می شود تحلیل می روند و رشد نمی کنند.

شدت ویریلیزاسیون در نوزادان دختری که دچار فرم Salt-loosing کمبود آنزیم 21- هیدروکسیلاز هستند بیشتر است.

قسمت داخلی دستگاه تناسلی این دختران نرمال است، زیرا اینها تخمدانهای طبیعی دارند و چون بیضه ندارند بنابراین هورمون آنتی مولرین ترشح نمی کنند.

پسرها موقع تولد سالم به نظر می رسند و تا علائم بالینی ناشی از اختلال آدرنال هورمونهای آدرنال تظاهر نکنند متوجه وجود بیماری در آنها نمیشویم و روی این اصل پسرها بیشتر دچار مرگ و میر ناشی از بیماری می شوند تا دخترها (اهمیت غربالگری موقع نوزادی). پسرانی که فرم ویریلیزان ساده این بیماری را دارند بازهم دیرتر تشخیص داده میشوند زیرا به ظاهر طبیعی هستند و به ندرت دچار نارسایی آدرنال میشوند. این افراد سن استخوانی پیشرفته داشته و بلندتر از همسن های خود هستند ولی بسته شدن زود رس اپی فیز ها باعث توقف زودتر رشد میشود و دردوران بزرگسالی کوتاه هستند. رشد عضلانی زیاد است، موهای ناحیه شرم گاهی و زیر بغل، آکنه و صدای کلفت، بزرگی آلت، پروستات و اسکروتوم مشاهده میشود ولی بیضه ها به اندازه قبل از بلوغ بوده و بنابراین نسبت به سایر اجزای دستگاه تناسلی خارجی کوچک می باشند.

در دختران گرچه دستگاه تناسلی داخلی زنانه است ولی سینه ها بزرگ نشده و قاعدگی ندارند مگر اینکه تولید آندروژن اضافی در بدن آنها به کمک درمان متوقف شود.

کودکانی که دچار نوع ویریلیزان ساده بیماری هستند (به خصوص پسران) اغلب تا سن3-7 سالگی تشخیص داده نمیشوند که در این زمان سن استخوانی آنها 5 سال یا بیشتر و کلاً از سن تقویمی شان بیشتر است.

پسرانی که کمبود 21 - هیدروکسیلاز داشته و کورتیکواستروئید کافی نگرفته اند ممکن است دچار تومور adrenal rest testicular شوند که با افزایش دوز استروئید معمولا پسرفت پیدا میکند و در موارد مقاوم آنرا جراحی میکنند.

نقص آنزیم ۲۱ هیدروکسیلاز در مبتلایان به نوع غیر معمولی خفیف‌تر است و این افراد بعد از تولد با علائم بیماری همچون افزایش فعالیت آندروژن‌ها روبه‌رو می‌شوند. دختران مبتلا به این نوع بیماری در بدو تولد صفات مردانه را نشان نمی‌دهند.

تولید بیش از حد آندروژن در مبتلایان به این بیماری باعث ظهور صفات مردانه (virilization) و در برخی موارد نیز از دست دادن نمک می‌شود.

دستگاه تناسلی پسران مبتلا به این بیماری در بدو تولد طبیعی بوده و تنها افزایش رنگدانه‌ها مشاهده می‌شود. اما دختران مبتلا دچار ابهام تناسلی (ambiguous genitalia) هستند و در بیشتر مواقع دستگاه تناسلی آنها مشابه دستگاه تناسلی مردانه است.
در نوع دیگر این بیماری از دست رفتن نمک دیده نمی‌شود و تنها ابهام تناسلی در نوزادان دختر مشاهده می‌شود که البته شدت آن در افراد مختلف متفاوت است. این افراد در دوران نوزادی مشکلات مربوط به نوع از دست دهنده نمک را ندارند. اما در این افراد افزایش فعالیت آندروژن‌ها و رشد سریع در دوران کودکی در دختران و پسران، و همچنین کامل شدن زود رس اندام‌های جنسی همراه با رشد زودهنگام مو در ناحیه تناسلی مشاهده می‌شود. در نوع خفیف وغیر کلاسیک بیماری نیز علائم رشد سریع و همچنین رشد زودهنگام مو در ناحیه تناسلی در دوره زمانی از اوائل کودکی تا بلوغ مشاهده می‌شود. دختران مبتلا به این نوع CAH در بدو تولد صفات مردانه را نشان نمی‌دهند. بعضی از دختران مبتلا نازا خواهند بود. نازایی در مردان کمتر مشاهده می‌شود.

در فرم غیرکلاسیک مهمترین علامت در هر دو جنس وقوع بلوغ زودرس می باشد.

 

غربالگری نوزادان:

طی غربالگری بیماریهای متابولیک با استفاده از روش کالریمتری سطح هورمون 17- هیدروکسی پروژسترون اندازه گیری می شود. اکثر متدهای غربالگری ارزش پیشگویی کننده مثبت پایینی (حدود 1%( دارند بنابراین تست های تشخیصی اهمیت زیادی برای تشخیص موارد مثبت کاذب تست دارند.

 

روش تشخیص:

- اندازه گیری 17- هیدروکسی پروژسترون در نمونه سرم نوزاد: این هورمون معمولاً افزایش قابل توجهی دارد (سطح این هورمون در 2-3 روز اول تولد و نوزادان نارس نیز ممکن است بالا باشد). همانند کورتیزول، 17 - هیدروکسی پروژسترون ریتم شبانه روزی داشته و صبح ها در بالاترین و شب ها در پایین ترین سطح خونی قرار دارد.

- تست های تحریکی: بهترین روش تشخیص اندازه گیری پیش سازهای استروئیدها بعد از تحریک با cosyntropin (کورتیکوتروپین سنتتیک) می باشد.

- مشاهده افزایش نسبت آندروستندیون به کورتیزول (نرمال کمتر از 5/2(

- مشاهده افزایش میزان 11- دزوکسی کورتیزول و 21 – دزوکسی کورتیزول

- مشاهده افزایش نسبت 11- دزوکسی کورتیزول به کورتیزول (نرمال کمتر از 1/1(

- توجه به علائم بالینی: بیماران دچار فرم Salt-loosing علائم کمبود کورتیزول و آلدوسترون مانند هیپوناترمی و هیپرکالمی، اسیدوز و اغلب هیپوگلیسمی دارند ولی معمولا این علائم حدود 1-2هفته و گاهی بیشتر طول می کشد تا بعد از تولد خود را نشان دهند.

- اندازه گیری کورتیزول خون: در فرم از دست دهنده نمک پایین بوده ولی در نوع ویریلیزان ساده غالباً نرمال است.

- بررسی های هورمونی دیگر: آندروستندیون و تستوسترون در دختران مبتلا بالا هستند. سطح تستوسترون خون در پسرهای مبتلا بالا نیست، زیرا شیرخواران پسر بطور نرمال تستوسترون بالایی نسبت به سالهای بعدی کودکی خود دارند.

- رنین پلاسما بالاست و آلدوسترون سرم به طور نامناسبی نسبت به سطح رنین پلاسما پایین است.

- 17 کتواستروئیدها و استروئیدهای پرگنانتریول (متابولیت 17- هیدروکسی پرژسترون) ادرار 24 ساعته بالاست، ولی با توجه به اینکه با آزمایش خون بیماری مشخص میشود نیازی به جمع آوری آزمایش طولانی مدت ادرار نیست.

- تعیین جنسیت: در صورت وجود ابهام دستگاه تناسلی برای مشخص کردن جنسیت کودک، تست کاریوتایپ درخواست می شود. البته در مورد دختران تزریق ماده حاجب در سینوس یوروژنیتال (Urogenitography)، واژن و رحم را نشان میدهد و شمای دستگاه تناسلی داخلی دختر را مشخص می کند.

 

تشخیص قبل از بارداری

با بررسی آنزیم در آمنیوسیتها و یا خون بند ناف.

 

درمان:

درمان کمبود گلوکوکورتیکواستروئید ها را با کورتیزول انجام میدهیم این درمان هم چنین باعث سرکوب شدن تولید آندروژن ها از قشر آدرنال شده و رشد سریع استخوانی و ویریلیزاسیون را کاهش میدهد.

درمان با تجویز مقدار 10-20 میلی گرم به ازای هر متر مربع سطح بدن انجام می شود (در هر 24 ساعت هیدروکورتیزون خوراکی طی سه نوبت به بیمار داده میشود.

تجویز گلوکوکورتیکوئیدها در کسانی که کمبود کلاسیک آنزیم 21- هیدروکسیلاز را دارند باید بطور نامحدود ادامه یابد ولی ممکن است این امر در نوع غیر کلاسیک صادق نباشد مگر اینکه علائم افزایش آندروژن وجود داشته باشد. رشد قدی این بیماران را نیز باید کنترل شود. اگر قد از درصد منحنی که در شروع درمان یادداشت شده به درصدهای بالاتر رسید، نشان دهنده کمبود درمان است و برعکس کم شدن منحنی قد نشانه تجویز زیاده از حد گلوکوکورتیکوئیدها می باشد. از نظر اسکلتی نیز سن استخوانی بیمار باید کنترل شود. به طور کلی باید سطح خونی 17- هیدروکسی پروژسترون، در حد بالای نرمال حفظ شود، زیرا برای پایین آوردن آن به حد پایین محدوه نرمال بیمار باید کورتون بیشتری دریافت کند.

کودکانی که مبتلا به نوع از دست دهنده نمک بیماری (کمبود آلدوسترون) هستند، نیاز به درمان با مینرالو کورتیکوئیدها مانند فلودروکورتیزون دارند. دوز آن در شیرخواران 1/0-3/0 میلی گرم به صورت دوبار در روز بوده و نیاز به دریافت سدیم (کلرورسدیم 1-3 گرم) نیز دارند. کودکان بزرگتر به دریافت روزانه 1- 05/0 میلی گرم فلودروکورتیزون (fludrocortisone) جواب میدهند.

درمان با هیدروکورتیزون با دوزی که برای کمبود 21- هیدروکسیلاز به کار میرود صورت می گیرد. تجویز مینرالوکورتیکوئید به طور موقت در دوران شیرخواری ممکن است ضرورت یابد ولی بعد از آن به ندرت احتیاج می شود. هیپرتانسیون اغلب با تجویز گلوکوکورتیکوئید برطرف میشود، اما در صورت تداوم، داروهای دیگری لازم می شوند که در این موارد، داروهای ضد فشار خون از دسته CCB (کلسیم کانال بلوکرها) مفید واقع می شوند.

 

پیش آگهی:

در صورت تشخیص به موقع و شروع درمان پیش آگهی خوب بوده و بیماران از سبک زندگی نرمالی برخوردار خواهند شد، بطوریکه بلوغ در زمان خودش رخ داده و دختران می توانند سیکل قاعدگی طبیعی داشته باشند و بارداری را هم تجربه کنند.
نحوه پیگیری بیماران بعد از تشخیص:

باید به والدین این گونه بیماران آموزش داده شود که نیاز به درمان مادام العمر بوده و رعایت نکات تغذیه ای و دارویی این بیماران برای داشتن یک روند رشدی، سلامتی و تکامل طبیعی اجباری می باشد.
برادران و خواهران بزرگتر یک فرد مبتلا باید مورد بررسی قرار گیرند تا موارد تشخیص داده نشده شناسایی شوند.
این بیماران باید توسط یک متخصص بیماریهای متابولیک تحت مراقبت منظم قرار گیرند.
پیگیری دراز مدت بیماری باید به والدین توصیه شود تا وضعیت نوزاد همیشه در حالت سالم قرار گیرد. مشورت با گروهی از مشاورین شامل متخصص اطفال، ژنتیک و تغذیه نیز باید صورت بگیرد و والدین باید بدانند که کوچکترین تخطی از رژیم غذایی می تواند مرگ فرزندشان را به همراه داشته باشد.
مشاوره ژنتیک برای تشخیص مولکولی بیماری و تشخیص نوع موتاسیون در حاملگی های بعدی (با استفاده از سلولهای بدست آمده طی روش CVS و یا آمنیوسنتز) توصیه می شود.
 
 
دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد مهدی طاهری امین*، دکتر پوراندخت سعادتی**

* دکترای حرفه ای علوم آزمایشگاهی

** متخصص آسیب شناسی بالینی و تشریحی