آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت چهارم – اختلالات اسیدهای آمینه)

در ادامه مباحث قبلی به بررسی یکی از مهمترین اختلالاتی که طی این فرآیند مورد غربالگری قرار می گیرد، یعنی اختلالات اسیدهای آمینه می پردازیم.

اختلالات اسیدهای آمینه

- اسیدهای آمینه واحدهای تشکیل دهنده ساختمان پروتئین‌ها بوده و کارهای متنوعی را در بدن انجام می دهند. بعلاوه بعد از اوره دومین جزء مهم تركیبات نیتروژن‌دار غیر پروتئینی پلاسما محسوب می شوند.

- الگوی وراثتی این اختلالات، الگوی اتوزومال مغلوب است و در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می شود. به همین دلیل شیوع این بیماریها در ازدواج های فامیلی بیشتر است.

- اگرچه از نظر بیولوژیك بیش از 150 نوع اسیدآمینه مختلف شناخته شده‌اند ولی تنها 20 نوع از آنها اجزاء تشكیل دهنده مهم پروتئین‌ها در بدن هستند.

- بطور کلی وقتی پس از مصرف پروتئین، ابتدا این مواد تجزیه و به واحدهای ساختمانی خود (اسیدهای آمینه) تبدیل شده و سپس در متابولیسم بدن برای ساختن پروتئین های مورد نیاز بدن مورد استفاده قرار می گیرد. این مسئله در فرآیند رشد نوزاد بسیار اهمیت دارد. همینطور به عنوان منبع تولید انرژی هم می توانند مورد استفاه قرار گیرند.

- از نظر بیولوژیک، اسیدهای آمینه به دو گروه اسیدهای آمینه ضروری و غیرضروری تقسیم می‌شوند. اسیدهای آمینه ضروری آنهایی هستند که برخلاف گروه دیگر در بدن تولید نمی‌شوند و باید حتماً از طریق غذا به بدن وارد شوند. این گروه شامل نه اسید آمینه بوده که عبارتند از: لوسین، ایزولوسین، والین، فنیل آلانین، ترئونین، متیونین، تریپتوفان و لیزین. علاوه بر اینها، اسید آمینه های هیستیدین برای نوزاد انسان و آرژنین برای نوزاد حیوانات ضروری محسوب می‌شوند.

- یازده اسید آمینه هم از ابتدا توسط خود بدن ساخته می شود که به آنها اسیدهای آمینه غیرضروری می گویند و از ترکیبات واسطی که به راحتی در دسترس هستند تولید می شوند. این اسیدهای آمینه شامل آلانین، آرژنین، آسپارتات، سیستئین، گلوتامات، گلوتامین، گلیسین، پرولین، سرین و تیروزین می باشد.

- در حالت نرمال مقدار پروتئین دریافتی روزانه ما خیلی بیشتر از نیاز ما بوده و در نتیجه درصد خیلی کمی از آن برای ساخت پروتئین های جدید مورد استفاده قرار می گیرد. بطور مثال کمتر از 5% اسید آمینه فنیل آلانین دریافتی از رژیم غذایی برای ساخت پروتئین های جدید و در نتیجه رشد بدن مورد استفاده قرار می گیرد و بقیه برای تولید اسیدهای آمینه دیگر از جمله تیروزین و سایر اسیدهای آمینه دخیل در فعالیت مغزی مورد استفاده قرار می گیرد.

- وقتی بدن یک نوزاد نتواند اسید آمینه ای را بسوزاند، این امر چندین پیامد خواهد داشت: اولاً اسیدهای آمینه قبل از این فرآیند افزایش یافته و به ترکیبات دیگری که می تواند توکسیک (سمی) باشد تبدیل شود و ثانیاً کمبود تولید بعضی از ترکیبات (حاصل از اسیدهای آمینه) بوجود می آید که بخصوص بعضی از آنها برای عملکرد مغز بسیار مهم و حیاتی می باشند.

- مراحل اولیه متابولیسم اسیدهای آمینه شامل موارد ذیل است:

- تبدیل یک اسیدآمینه به اسیدآمینه دیگر

- برداشتن گروه آمین از اسیدآمینه

در صورت بوجود آمدن یک اختلال در آنزیم های این مرحله منجر به افزایش اسیدهای آمینه خون شده و در نتیجه این اختلالات را جزو کلاس اختلالات اسیدهای آمینه محسوب می نمایند.

- بسیاری از اختلالات متابولیك ارثی ناشی از افزایش اسیدهای آمینه در خون هستند. معمولاً اختلال ارثی یك اسیدآمینه، مستقیماً به فقدان یك آنزیم دخیل در متابولیسم یك یا چند اسیدآمینه مربوط می‌شود بطوریكه پروسه تخریب آن دچار مشکل شده و در نتیجه غلظت پلاسمایی این اسیدهای آمینه و میزان دفع ادراری آنها بسیار بالا می‌رود.

- گاهی این اختلالات ناشی از ناتوانی بدن در انتقال این اسیدهای آمینه به داخل سلولها می باشند.

- در این موارد غلظت اسیدهای آمینه بطور مشخص 4- 3 برابر حد طبیعی است اما ممكن است تا میزان 10 برابر طبیعی نیز افزایش یابد.

- افزایش میزان اسیدهای آمینه در آمینواسیدوپاتی‌های خاص مثل فنیل كتونوری (PKU)، بیماری ادرار شربت افرا (MSUD) و آمینواسیدمی‌های خاص مثل گلوتاریك اسیداوری دیده می‌شود. كاهش میزان اسیدهای آمینه نیز در نفریت، سندرم‌های نفروتیك و بیماری Hartnup (اختلال در انتقال اسید آمینه خنثی) دیده می‌شود.

- بطور مثال در بیماری فنیل کتونوری نقص در آنزیم تبدیل کننده فنیل آلانین به تیروزین (فنیل آلانین هیدروکسیلاز I و II) دیده می شود. فنیل آلانین به صورت نرمال به مقدار کم در حضور یک آنزیم به نام ترانس آمیناز به اسید فنیل پیروویک تبدیل می شود. مازاد فنیل آلانین در این پروسه تبدیل به تیروزین شده و به راحتی از طریق کلیه ها دفع می گردد. اسید فنیل پیروویک هم در متابولیسم بدن به سایر اجسام کتونی تبدیل و از طریق ادرار دفع می شود. فقدان آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز I، موجب بروز بیماری فنیل کتونوری کلاسیک می شود. در غیاب آنزیم های فنیل آلانین هیدروکسیلاز، سطح فنیل آلانین و اسید فنیل پیروویک افزایش یافته و اثرات سمی و مخربی بر روی سلولهای عصبی برجا می گذارد. این نوزادان در بدو تولد علائم چندانی ندارند ولی بیشتر والدین از خواب آلودگی و یا خوب شیر نخوردن آنها شکایت دارند. در صورت عدم تشخیص و عدم درمان به موقع، این اختلال منجر به گرفتگی شدید عضلانی، اختلال رشد جسمی، کاهش ضریب هوشی، تشنج، تهوع، استفراغ، راش های پوستی شبه اگزما، تبدیل بوی عرق و ادرار به بویی شبیه بوی موش، روشن تر شدن رنگ پوست و موی در مقایسه با سایر اعضای خانواده می گردد. بعلاوه اختلالات رفتاری، بیش فعالی و در بچه های بزرگتر ویرانگری نیز مشاهده می شود.

- چهارده بیماری در این گروه قرار گرفته اند.

 

علائم بالینی:

بطور کلی سن شروع علائم و نوع علائم بسته به نوع بیماری بسیار متغیر است. اکثر این نوزادان در بدو تولد سالم بوده و هیچ علامتی ندارند. بعضی از بچه ها در صورت عدم درمان، به عقب ماندگی جسمی و ناتوانی ذهنی دچار می شوند. بعضی هم علائمی نظیر خواب آلودگی، نق زدن، خوب شیر نخوردن، استفراغ و تحریک پذیری دارند. در صورت عدم درمان مشکلات شدیدتری نظیر مشکلات تنفسی، تشنج، ورم مغزی، کما و مرگ نیز رخ می دهد.

اکثر اختلالات اسیدهای آمینه با یک سری تغییرات پاتولوژیک (مرضی) در غشاء میلین سیستم عصبی مرکزی همراه هستند که به آن Spongy Myelinopathy = SM می گویند. بر مبنای نوع اسید آمینه که افزایش می یابد اختلالات مختص هر بیماری بروز می کند. بوی موش در بیماری PKU، بوی کارامل سوخته و یا بوی شربت افرا در بیماری MSUD و بوی کلم در بیماری تیروزینمی تیپ I از نشانه های کلینیکی اختصاصی اختلالات اسیدهای آمینه می باشد. در بیماری هموسیستئینوری اختلالات قلبی - عروقی، انفارکتوس مغزی، اختلالات چشمی و مشکلات یادگیری دیده می شود.

 

غربالگری نوزادان:

طی غربالگری بیماریهای متابولیک در نوزادان 2 تا 7 روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه گیری می شود.
از جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه گیری می شوند می توان از اسیدهای آمینه متیونین، گلیسین، لوسین، ایزولوسین، والین، فنیل آلانین و تیروزین نام برد، که بعنوان مارکرهای اولیه غربالگری اختلالات اسیدهای آمینه محسوب می گردند. در صورتی که درغربالگری نتیجه تست های فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS 1 الی 2 روز بعد با خونگیری مجدد، تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهند کرد.
مارکرهای ثانویه: بعد از تائید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه گیری نیز محاسبه می شود.
مارکرهای ثانویه عبارتند از:

- نسبت فنیل آلانین/تیروزین (به طور نرمال کمتر از 9/1) در بیماری PKU،

- نسبت لوسین/فنیل آلانین (به طور نرمال کمتر از 7/4) نسبت لوسین/آلانین (به طور نرمال کمتر از 5/1) نسبت والین/فنیل آلانین (به طور نرمال کمتر از 2/5) در بیماری MSUD،

- نسبت متیونین/فنیل آلانین (به طور نرمال بین 17/0 تا 2/1) در بیماری هموسیستینوری و هایپرمتیونمیا،

- نسبت تیروزین/سیترولین در تیروزینمیا،

- نسبت گلیسین/آلانین در هایپرگلایسینمیا غیر کتوتیک،

در صورت مشاهده این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب "خارج از محدوده نرمال" تلقی و بعنوان یک تست "مشکوک" از نظر اختلالات اسیدها آمینه گزارش و انجام تست های تائیدی یا تشخیصی برای تائید تشخیص بیماری توصیه می گردد.

 

تشخیص:

انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه ی پلاسما به روش HPLC: به صورت افزایش و یا کاهش اسیدهای آمینه متیونین، گلیسین، لوسین، ایزولوسین، والین، فنیل آلانین و تیروزین نمودار می شود.
انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه ی ادرار: به صورت افزایش دفع ادراری اسیدهای آمینه فوق مشخص می شود.
افزایش سطح کتون بادیها در ادرار.
انجام پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار.
اندازه گیری میزان بیوپترین ادرار.
اندازه گیری سطح آنزیم ها در فیبروبلاست ها
در موارد مشکوک به هایپرگلایسمی غیر کتوتیک اندازه گیری نسبت گلایسین CSF به گلایسین پلاسما
انجام تست های ژنتیکی: امروزه تست های ژنتیکی خاصی وجود دارند (DNA tests) که با کمک آنها می توان در بافت جنین و یا خون فرد مورد نظر مشخص نمود که آیا حامل ژن معیوبی هستند یا خیر.
 

درمان:

هدف اصلی درمان در این بیماریها موارد ذیل می باشد:

سعی در جلوگیری از تجمع متابولیت سمی و نیز جبران ماده متابولیکی که دچار کمبود شده است
خروج ماده سمی انباشته شده در بدن با روشهایی مانند تجویز مایعات (برای جبران کمبود شیر خوردن، افزایش جریان گردش مایعات و اطمینان از دفع موثر متابولیت های توکسیک)
درمان با ویتامین ها (به عنوان کوفاکتورهای درمانی در موارد نقص و کمبود گروه های مرتبط و افزایش متابولیسم)
 

- برای این اختلالات درمان صد در صد وجود ندارد و فقط باید سعی نمود با استفاده از رژیم های غذایی مخصوص، از ایجاد عوارض این بیماریها تا حد ممکن پیشگیری شود.

- هدف اصلی درمان در اختلالات اسیدهای آمینه رسیدن مقدار کافی اسیدهای آمینه و یا پروتئین برای حفظ فرآیند رشد می باشد ولی نباید از آن حد فراتر رود که موجب آسیب به بدن در اثر افزایش اسیدهای آمینه گردد.

- رژیم های غذایی در هر یک از این اختلالات به نحوی طراحی می شود که حاوی مقدار مورد نیاز از آن اسید آمینه خاصی می باشد که در آن بیماری افزایش می یابد و در نتیجه از رسیدن مقدار زیاد اسید آمینه سمی به بدن جلوگیری می شود. به همین دلیل در اکثر این اختلالات از شیر خشک های مخصوصی استفاده می شود.

- بدلیل آنکه این شیر خشک های مخصوص درمان کاملی محسوب نمی شوند، باید سطح این اسیدهای آمینه، طی پروسه درمان به شدت تحت کنترل باشد. همینطور باید علائم عصبی ناشی از کمبود و یا افزایش مواد توکسیک نیز بطور دائم پایش شود.

- بطور مثال در درمان PKU با حذف غذاهای حاوی فنیل آلانین می توان بیماری را مدیریت نمود. در این بیماران باید از مصرف ترکیبات شیرین کننده مصنوعی مثل آسپارات (L-aspartylphenylalanine) که در بسیاری از درمانهای اطفال به عنوان جانشین سوکروز استفاده می شود خودداری شود.

- تجویز دوز بالایی از ویتامین B6، فولات و سایر ویتامین ها به بیماران مبتلا به هموسیستینوریا، سبب کاهش سطح هموسیستئین می شود.

 

 

دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد مهدی طاهری امین*، دکتر پوراندخت سعادتی**

* دکترای حرفه ای علوم آزمایشگاهی

** متخصص آسیب شناسی بالینی و تشریحی