ارتباط سطوح غیر طبیعی مارکرهای بیوشیمیایی در پروتکل های غربالگری دوران پری ناتال با پیامدهای نامطلوب بارداری و نحوه مدیریت آن

بسیاری از مارکرهای بیوشیمیایی که در غربالگری سه ماهه اول و دوم مورد استفاده قرار می گیرند همبستگی بالایی برای بسیاری از پیامدهای نامطلوب بارداری دارند ولی:

- بدلیل آنکه ارزش پیشگویی کننده مثبت آن (PPV) پایین است، نمی توان از آنها به عنوان یک تست غربالگری برای این اختلالات استفاده نمود.

- ولی می توان یک سری مراقبت های دوران بارداری را برای مدیریت این موارد طراحی نمود.


- پیامدهایی نظیر پره اکلامپسی، محدودیت رشد داخل رحمی و یا IUGR، زایمان زودرس ، مرگ جنین و سقط خودبخودی با تغییرات غیر طبیعی یک و یا چند بایومارکر مشاهده شده است.


همانطور که می دانیم الگوی تغییرات مارکرهای سه ماهه دوم در اختلالات کروموزومی به شرح جدول ذیل می باشد: 

اکنون به بررسی تغییر سطوح این مارکرها در پیامدهای نامطلوب بارداری می پردازیم:


1- سطح AFP MoM بیشتر از 2.5 و یا کمتر 0.25 باشد:

- پارگی زودرس کیسه آب یا PROM (Preterm Rupture of Membranes)

- زایمان زود هنگام (Preterm delivery or labor or birth)

- تولد با وزن کم یا LBW (Low Birth Weight): افزایش AFP می تواند ریسک زایمان LBW را 2 تا 4 برابر افزایش دهد که این مسئله بدلیل زایمان زودرس و یا محدودیت رشد داخل رحمی (IUGR) می باشد. اگر افزایش AFP با سطح غیر طبیعی hCG  بیشتر از 2.5 و یا کمتر از 0.5 همراه باشد ریسک زایمان LBW خیلی بیشتر از مواردی است که افزایش AFP به تنهایی دیده می شود.

- پره اکلامپسی (pre-eclampsia)

- محدودیت رشد داخل رحمی IUGR (IntraUterine Growth Restriction)

- دکولمان جفت (abruption placenta): AFP تا 10 برابر افزایش می یابد.

- مرده زایی (still birth)

- مرگ داخل رحمی جنین (IntraUterine Fetal Death) 

- کاهش مایع آمنیون (Oligohydroamnious).

- خونریزی وسیع هنگام زایمان (antepartum bleeding).

- زایمان نارس (Prematurity)

اتیولوژی افزایش AFP در این اختلالات این است که وجود هر گونه اختلال در عملکرد و یا ساختار جفت با ایجاد نقص در سد جفتی - خونی، سبب افزایش انتقال AFP از جنین به خون مادر شده و در نتیجه سطح AFP در خون مادر افزایش می یابد.

توجه 1: افزایش غیرقابل توضیح AFP به همراه یک یافته غیر طبیعی در داپلر شریان رحمی با افزایش ریسک ابتلاء به پره‌اکلامپسی، زایمان پیش از موعد، IUGR و IUFD همراه است.

توجه 2: در صورتی که سطح AFP MoM بین 2.5 تا 2.9 باشد، ریسک پیامدهای نامطلوب بارداری تا 19٪ افزایش می‌یابد و اگر به بیش از 5 برسد ریسک مزبور تا 70٪ افزایش می‌یابد.

توجه 3: حذف جنین در موارد چندقلویی‌ می‌تواند باعث افزایش قابل ملاحظه سطح AFP  تا 9 برابر میزان نرمال شود.

توجه 4: کاهش AFP MoM   می تواند با درشتی نوزاد همراه است.

توجه 5: اگر افزایش AFP با گزارش جفت سرراهی در سونوگرافی سه ماهه اول و یا دوم همراه باشد، احتمال افزایش وقوع اختلالات جدی جفت مثل پلاسنتا اکرتا، پلاسنتا اینکرتا و پلاسنتا پرکرتا وجود دارد.

توجه 6: در موارد افزایش AFP بررسی پاتولوژی جفت از نظر کوریونیک ویلیتیس و ضایعات عروقی جفت توصیه می‌شود. زیرا این اختلالات سبب افزایش احتمال نشت AFP از گردش خون جنین به مادر می شود.

توجه 7: افزایشAFP، در مادرانی که مبتلا به اختلالات ترومبوفیلیایی هستند نیز دیده می‌شود.

توجه 8: افزایش AFP با افزایش ناخوشی نوزادان نظیر آپگار پایین (نمره 4 تا 6)، آسفیکسی و نیاز جنین به مراقبت‌های ویژه (نیاز به بستری در بخش مراقبت‌های ویژه نوزادان) همراه است.

توجه 9: ارتباط بالایی بین افزایش سطح AFP و سندرم مرگ ناگهانی نوزاد مشاهده شده است.

توجه 10: در جنین های دوقلویی قدرت تشخیص NTDs کاهش می یابد چرا که اگر یک جنین نرمال باشد، تولید پایین AFP در این جنین می تواند غلظت بالای AFP مترشحه از جنین دوم را بپوشاند و بنابراین بهتر است از Cut-off پایین تری برای بارداری های دوقلویی استفاده کنیم.

توجه 11: اندازه گیری MSAFP در زنان با BMI بیشتر و یا مساوی 40 مجاز نمی باشد.

توجه 12: طبق توصیه گایدلاین Perinatal Services BC Obstetric که در سال 2016 ارائه شده است، در زنانیکه دسترسی به یک آنومالی اسکن با کیفیت ندارند ، اندازه گیری MSAFP باید محدود شود ، بخاطر اینکه در مواردیکه ریسک اختلالات طناب عصبی و جداره شکمی در منطقه پر خطر قرار می گیرد ، پیگیری آن توسط یک آنومالی اسکن با کیفیت امکانپذیر نبوده و فقط منجر به ایجاد استرس و نگرانی در مادر می شود. 



2- افزایش غیرقابل توضیح hCG و یا (hCG MoM ≥ 3.0) 

- محدودیت رشد داخل رحمی IUGR (IntraUterine Growth Restriction)

- زایمان زود هنگام (Preterm delivery or labor or birth)

- مرگ داخل رحمی جنین (IntraUterine Fetal Death)

- پره اکلامپسی ((pre-eclampsia

- افزایش فشار خون مادری (maternal hypertension or Pregnancy Induced Hypertension): 

- مول هیداتیفورم (mole hydatiform): که معمولأ  hCG MoM از 7 بیشتر است.

- مرده زایی (stillbirth): هر یک واحد افزایش در MOM hCG ، سبب افزایش 50 درصدی در ریسک مرده زایی می شود.

- وجود عوارض در مرحله سوم زایمان طبیعی (Complications during the third stage of labor): مثل جفت باقی مانده بعد از زایمان (retained placenta) و یا از دست دادن بیش از 1000 میلی لیتر خون در هنگام و یا بعد از زایمان واژینال.

- سندرم HELLP و یا (Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets): که در آن سطح آنزیمهای کبدی به بیش از 70 IU/L و تعداد پلاکت به کمتر از 100 هزار در میلی متر مکعب می رسد.




3- کاهش hCG و یا (hCG MoM < 0.5)  

- حاملگی های خارج رحمی

- و زایمان زودهنگام 




4- کاهش uE3 به کمتر از 0.3

- ایکتیوزیز وابسته به کروموزوم X (X-linked ichtyosis، یک بیماری پوستی که منجر به پوسته پوسته شدن پوست می شود)،

-  ایمنونیزاسیون Rh ، 

- هایپرپلازی مادرزادی آدرنال (CAH = Congenital Adrenal Hyperplasia)،

- کاهش مایع آمنیون Oligohydramnios 

- محدودیت رشد داخل رحمی و یا IUGR 

- تولد نوزاد با وزن کم LBW و 

- سقط جنین قبل از هفته 24 حاملگی 

- آنومالی های ساختاری نظیر آنانسفالی 

-  اختلالات متابولیکی مثل Steroid Sulfatase Deficiency و  Placental Aromatase Defciency (این اختلالات منحر به طولانی تر شدن دوره بارداری و نیاز به سزارین را افزایش می دهد)



5- افزایش Inhibin A به بیشتر از 3.0

- پره اکلامپسی، 

- کانسر تخمدان در مادر،

- افزایش منفرد این مارکر نیز به طور قابل ملاحظه ای با زایمان زودرس قبل از 32 هفتگی همراه است. 

-با افزایش احتمال   IUGR و IUFD قبل از هفته 24 

- از دست دادن یک قل در سه ماهه اول بارداری Inhibin A به شدت در سه ماهه دوم بالا می رود.


6- کاهش  Inhibin A 

- در سندرم آنتی فسفولیپید، 

- تریپلوئیدها 

- و سندرم HELLP دیده می شود.




7- کاهش مارکرهای PAPP-A به کمتر از < 0.4 MoM و Free hCG به کمتر از  0.5 

 اگر این تغییرات به همراه وجود داپلر غیر طبیعی شریانهای جدار رحمی (Abnormal maternal uterine artery Doppler) باشد 

- احتمال IUGR 

- و پره اکلامپسی افزایش می یابد. 

- هر گونه کاهش در سطح PAPP-A  نشانه عملکرد ناقص جفت (impaired placental function) و لانه گزینی می باشدد، که نتیجه آن بصورت سقط خود به خودی و یا زایمان زودرس بروز می کند.

- کاهش شدید PAPP-A  به کمتر از  0.25 MoM 

    - - با افزایش احتمال سقط جنین قبل از هفته 24، 

    - - پره اکلامپسی،  

    - - کوچک بودن جنین نسبت به سن حاملگی (SGA)، 

    - - زایمان زودرس 

    - - و IUGR همراه است.

در گزارش دکتر اسپنسر و همکاران در سال 2008 آمده است که سطوح پایین PAPP-A با کاهش طول فمور و محیط شکم ارتباط دارد. 




8-  افزایش PAPP-A به بیشتر از  2.0 MoM

- درشت بودن جنین نسبت به سن حاملگی 

- پلاسنتا آکرتا


9- کاهش شدید Free hCG به کمتر از  0.25 MoM

     - - با افزایش ریسک سقطهای خودبه خودی قبل از 24 هفتگی ارتباط دارد 


10- افزایش Free BhCG در جنین‌های مبتلا به آلفا-تالاسمی هموزیگوت، سندرم ترنر، هیدروپس فتالیس، دیسترس جنینی، مول هیداتی فرم و همچنین پره‌اکلامپسی، افزایش فشار خون ناشی از بارداری، هایپرکلسترولمی و سندرم‌های کرونری حاد گزارش شده است. 

11- افزایش همزمان PAPP-A  و free BhCG

- تا 4 هفته بعد از  Spontaneous reduction  یا Vanishing twin دیده می شود.






توصیه های کلی:

1- در صورت غیر طبیعی بودن یک مارکر به همراه تست غربالگری مثبت (که بعد از بررسی کاریوتایپ الگوی کروموزومی جنین نرمال است) توصیه می شود:

- ریسک فاکتورهای بیمار از نظر سابقه قبلی پزشکی، سابقه زایمان های قبلی، فشار خون و بررسی Artery Doppler flow صورت بگیرد.


2- فقط یک آبنورمال سرم مارکر بدون ریسک فاکتور دیگری دیده شود.

- انجام سونو در هفته 28 تا 30 برای ارزیابی رشد جنین و سطح مایع آمنیون. اگر یک یافته غیر طبیعی مشاهده شد ارجاع به پریناتولوژیست

 3- وقتی یک آبنورمال سرم مارکر با ریسک فاکتور دیگری دیده شود و یا دو تا سرم مارکر غیر طبیعی دیده شود و یا افزایش خیلی بالایی از یک سرم مارکر دیده شود (سطح AFP  بیشتر از 3.5، سطح hCG بالای 4.5 و سطح Inhibin A بالای 4)

- مشاوره با پری ناتولوژیست 

- مراقبت جنین از طریق انجام سریال سونوگرافی و به همراه اندازه گیری Doppler flow برای رد کردن حملات اولیه IUGR ، بررسی آسیب های جفت و بررسی سطح مایع آمنیون در هر 2 الی 4 هفته.

- کنترل دقیق فشارخون در هر 2 الی 4 هفته.

- پی گیری وضعیت جنین به خصوص انجام   detailed anatomical ultrasound جهت بررسی ظاهر و موقعیت جفت (جهت رد مواردی مثل periplacental hemorrhage، thickened placenta و  echogenic cystic lesions.