یافته های جدید در ارتباط با کاربرد فیبرینوژن در بیماریهای زنان

فیبرینوژن پروتئینی محلول در خون می‌باشد که هنگام انعقاد خون بر اثر آزاد شدن و فعال شدن آنزیم‌ ترومبین به رشته‌های نامحلول فیبرین تبدیل می‌شود و در انعقاد خون نقش مهمی دارد. فیبرینوژن در کبد ساخته می‌شود و سطح خونی آن در شرایطی مانند بارداری و التهاب افزایش می‌یابد.

فعال کننده پروترومبین به دو روش تشکیل می‌شود اگرچه در حقیقت این دو روش دائما دارای واکنش متقابل با یکدیگر هستند.

-  مسیر خارجی که با وارد شدن آسیب به جدار رگ و بافتهای اطراف شروع می‌شود (در واقع با آزاد شدن Tissue thromboplastin).

- مسیر داخلی در خود خون شروع می‌شود. (از طریق تماس فاکتورهای انعقادی XII و XI با اندوتلیوم ، کلاژن آسیب دیده و سایر عناصر بافتی در خارج از اندوتلیوم)


تبدیل پروترومبین به ترومبین

بعد از آنکه ماده فعال کننده پروترومبین در نتیجه پارگی رگ خونی یا در نتیجه آسیب خود مواد فعال کننده در خون، تشکیل شد آنگاه فعال کننده پروترومبین می‌تواند در حضور مقادیر کافی یون کلسیم موجب تبدیل پروترومبین به ترومبین شود.

ترومبین یک آنزیم پروتئینی با خواص پروتئولیتیک است.

 ترومبین به نوبه خود موجب پلیمریزاسیون مولکولهای فیبرینوژن و تبدیل آنها به رشته‌های فیبرین ظرف 10 تا 15 ثانیه می‌شود.

فیبرینوژن

فیبرینوژن یک پروتئین با وزن مولکولی زیاد (340000 دالتون) است که با غلظت 150 تا 450  میلی گرم در دسی لیتر پلاسما وجود دارد.

 فیبرینوژن در کبد تشکیل می‌شود و در نتیجه در بیماری‌های کبدی غلظت فیبرینوژن موجود در گردش خون کاهش می‌یابد. 

فیبرینوژن به علت اندازه مولکولی درشتش در حال طبیعی فقط به مقدار مختصری به داخل مایعات میان بافتی نشت می‌کند و چون یکی از فاکتورهای اساسی در روند انعقاد خون به شمار می‌رود لذا مایع بین سلولی در حال عادی لخته نمی‌شود.

اما هنگامی که نفوذپذیری مویرگها بطور مرضی افزایش می‌یابد در این حال فیبرینوژن واقعا به مقادیر کافی به داخل مایعات بافتی نشت می‌کند و اجازه می‌دهد که این مایعات نیز به همان روش پلاسما و خون کامل، لخته شوند.

تبدیل فیبرینوژن به فیبرین (تشکیل لخته)

ترومبین بر روی فیبرینوژن عمل کرده و چهار پپتید با وزن مولکولی کم را از هر مولکول فیبرینوژن جدا می‌کند و یک مولکول مونومرفیبرین تشکیل می‌دهد که دارای این قدرت است که می‌تواند بطور اتوماتیک با سایر مولکولهای مونومرفیبرین پلیمریزه شود. 

بنابراین، تعداد زیادی مولکولهای مونومرفیبرین در ظرف چند ثانیه پلیمریزه و به رشته‌های بلند فیبرین تبدیل می‌شوند این رشته‌ها، شبکه لخته را تشکیل می‌دهند.

در مراحل ابتدایی این پلیمریزاسیون، مولکولهای مونومرفیبرین توسط پیوندهای ضعیف غیر کووالانسی و هیدروژنی به یکدیگر می‌چسبند و رشته‌های تازه تشکیل شده در یکدیگر نیز فرو نمی‌روند. 

در نتیجه لخته حاصل بسیار ضعیف بوده و می‌توان به آسانی آن را از هم گسست. 

در طی چند دقیقه بعد روند دیگری بوجود می‌آید که تورینه فیبرینی را شدیدا محکم می‌سازد.

شبکه توری گلبول را در خود نگه داشته لخته نهایی را ایجاد میکند.

 این روند با دخالت ماده‌ای موسوم به فاکتور تثبیت کننده فیبرین به انجام می‌رسد که بطور طبیعی به مقادیر کم در گلوبولینهای پلاسما وجود دارد اما همچنین از پلاکتهای به دام افتاده در لخته آزاد می‌گردد.

کاهش فیبریوژن می تواند در بیماری های ذیل دیده شود:

•  بیماری های مادرزادی فقر یا فقدان فیبرینوژن   (hypofibrinogenemia or afibrinogenemia) 

•  سوء تغذیه شدید

•  مرحله پیشرفته بیماری های کبد

•  دریافت خون (درحجم زیاد)

افزایش فیبریوژن هم می تواند در بیماری های ذیل دیده شود:

•  عفونت های حاد

•  دیابت ملیتوس

•  بیماریهای نفروتیک

•  انواع سرطان

•  بیماری عروق کرونر قلب، انفارکتوس میوکارد و حمله قلبی (بطور کلی افزایش فیبرینوژن خودش می تواند ریسک بیماریهای قلبی – عروقی را افزایش دهد.

•  بیماری های التهابی (مانند آرتریت روماتوئیدی، گلومرولونفریت)

•  آسیب و تروما

•  بارداری

فیبرینوژن و بارداری

بطور کلی بارداری منجر به وضعیت افزایش قدرت انقعاد پذیری خون (hypercoagulable) می شود که می تواند به افزایش خطر ابتلا به لخته شدن خون و آمبولیسم ها مانند ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی را افزایش دهد. 

در دوران بارداری و دوران پس از زایمان احتمال لخته شدن خون 4-5 برابر بیشتر از زنان غیر باردار می باشد.  

انعقاد پذیری بیش از حد در دوران بارداری احتمالاً برای محافظت از زنان از خونریزی در هنگام سقط جنین یا زایمان می باشد. 

در کشورهای جهان سوم ، هنوز علت اصلی مرگ مادر خونریزی های پس از زایمان می باشد. 

 در ایالات متحده آمریکا بین سالهای 2011 تا 2013 ، خونریزی در هنگام زایمان منجر به ایجاد 11.4% موارد آمبولی ریوی شد که در نهایت عامل مرگ 9.2% از علت مرگ و میر مربوط به بارداری را تشکیل داد.

افزایش خطر لخته شدن را می توان به چند مورد نسبت داد. 

افزایش قابل توجه فاکتورهای انعقادی در دوران بارداری ، از جمله: فاکتور فول ویلبراند ، فیبرینوژن ، فاکتور VII ، فاکتور VIII و فاکتور X.  

در زنان باردار هم تولید پروستاسیکلین (مهار کننده تجمع پلاکتی) و هم ترومبوکسان (القاکننده تجمع پلاکتی و انقباض عروقی) افزایش می یابد ، اما در کل افزایش واکنش پلاکت وجود دارد که می تواند منجر به ایجاد لخته شود. 

همچنین به دلیل انقباض عروق وانا کاوا و افزایش استاز وریدی منجر به بزرگی رحم می شود. 

بطور کلی افزایش قابلیت انعقاد خون در بارداری می تواند ناشی از عوامل:

- افزایش ریسک پایه ترومبوفیلی (بدلیل افزایش فاکتورهای انعقادی و فعالیت پلاکتی)

- سزارین ، 

- پره اكلامپسی و غیره می باشد.

 لخته ها معمولاً در پای چپ بخصوص در سیستم وریدی ایلیاک / فمورال سمت چپ ایجاد می شوند. 

اخیراً ، چندین مورد سندرم May-Thurner در دوران بارداری گزارش شده ، که در آن شریان ایلیاک مشترک راست (right common iliac artery ) از قسمت پایین ورید مجرای الیاک چپ (left common iliac vein) دچار گرفتگی شده است.

سطح فیبرینوژن در بارداری می تواند به دو الی سه برابر آن در زنان غیر باردار برسد.

افزایش قابلیت انعقاد خون (بخصوص در موارد ارثی) می تواند سبب ترومبوز در عروق جفتی شده که پیامد آن:

- اختلالات ناشی از افزایش فشار خون زودرس در دوران بارداری (early-onset hypertensive disorders of pregnancy)

- پره اکلامپسی 

- و کاهش غیر پاتولوژیک وزن جنین small for gestational age infants = SGA) )

تغییرات فیبرینوژن در بارداری در موارد ذیل دیده می شود:

1- آمبولی مایع آمنیوتیک Amniotic fluid embolism = AFE)): در واقع یک فرآیند افزایش فیبرینولیز (hyperfibrinolysis ) که با کاهش فیبرینوژن ، فاکتور پنج انعقادی و افزایش سطح D-Dimer همراه است (1).

2-  برای تشخیص شدت مسمومیت بارداری (Preeclampsia severity) می توان از این مارکرها استفاده نمود. 

بطور کلی در بیماران مبتلا به فرم شدید پره اکلامپسی شمارش پلاکت کاهش و سطح فیبرینوژن ، LDH و D-Dimer افزایش بیشتری نسبت به بیماران با فرم خفیف پره اکلامپسی دارد (2).

3- معیار تعیین کننده برای شدت خونریزی پس از زایمان (Postpartum hemorrhage) در بیماران مبتلا به سندرم HELLP (Hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) میزان فیبرینوژن خون است. 

اگر سطح فیبرینوژن کمتر از 304 میلی گرم بر دسی لیتر در این افراد برسد احتمال خونریزی پس از زایمان 7.4 برابر افزایش می یابد و این معیار قدرت تشخیص (حساسیت) معادل 90.9% و ویژگی 75.8% برای تشخیص Postpartum hemorrhage در این بیماران دارد (3).

4- در بیماری مادرزادی آفیبرینوژنمیا (Congenital afibrinogenemia) که یک بیماری نادر اتوزومال مغلوب است، ریسک هموراژی ، ترومبوز و پیامدهای نامطلوب بارداری افزایش می یابد. مطالعات نشان می دهد که سطح فیبرینوژن در این بیماران نباید از 100 میلی گرم در دسی لیتر کمتر شود (4).

5- کاهش فیبرینوژن در قبل از زایمان بطور قابل ملاحظه ای ریسک خونریزی پس از زایمان را افزایش می دهد ولی این فاصله در حدی نیست که بتوان یک عدد تعیین کننده ریسک برای آن پیدا کنیم. 

ولی این مسئله می تواند نشان دهنده آن باشد که باید نقطه بحرانی فیبرینوژن در زنان باردار، آستانه بالاتری داشته باشد (5).

تغییرات فیبرینوژن در سایر بیماریهای زنان:

1-  سطح فیبرینوژن و پلاکت در بیماری اندومتریوز که در واقع جزو بیماریهای التهابی مزمن می باشد ، افزایش معنی داری نسبت به گروه کنترل و گروه دارای کیست تخمدان پیدا می کند. 

با استفاده از فرمول CA 125 x Fibrinogen،  قدرت تشخیص آندومتریوز و افتراق آن از non-endometriosis benign ovarian cysts را می توان افزایش داد.

مارکر  CA 125 به تنهایی با کات آف 30.75 حساسیت 82.3% و ویژگی 90.0% در تشخیص اندومتریوز دارد، در حالیکه ترکیب آن با فیبرینوژن با کات آف 73.77 (IU*g/mL*L)  حساسیت 89.8% و ویژگی 82.9% در تشخیص اندومتریوز پیدا می کند. 

سطح فیبرینوژن در زنانی که آندومتریوز شدید داشته و با چسبندگی شدید لگنی همراه است از سطح آن در گروه با اندومتریوز خفیف و یا گروه بدون چسبندگی لگنی بیشتر است و بنابراین بعنوان یک مارکر پروگنوزیز قابل استفاده است (6). 

همینطور در مطالعه ای دیگر مشخص شده که سطح فیبرینوژن و نسبت پلاکت به لنفوسیت در اندومتریوز مرحله IV به طور معنی داری از سطح آن در اندومتریوز مرحله III بالاتر است و درمانهای ضد  انعقادی و ضد التهابی رل مهمی در درمان آندومتریوز بازی می کند (7).

2-  کانسر تخمدان (Ovarian cancer) در 70% موارد طی 12 ماه عود مجدد (relapse) پیدا می کند، که التهاب رل مهمی در آغاز مجدد و پیشرفت بیماری دارد. 

ترکیب فیبرینوژن و نسبت قدر مطلق نوترفیل به لنفوسیت تحت عنوان F-NLR بعنوان یک معیار پیش بینی کننده (Predictive marker) خیلی خوب برای عود مجدد بیماری استفاده نمود و نحوه درجه بندی به این صورت است که:


F-NLR = 0  low NLR and fibrinogen, 

F-NLR = 1 for low NLR and high fibrinogen, or, conversely,

F-NLR = 2 for both high markers

توجه 1: که معیار کاهش فیبرینوژن در این مقایسه ها اعداد کمتر از 200 میلی گرم در دسی لیتر و افزایش فیبرینوژن بیشتر از 450 میلی گرم در دسی لیتر.

توجه 2: F-NLR  کمتر از 1 کاهش محسوب شده (یعنی قدر مطلق میزان نوتروفیل تقسیم بر قدر مطلق میزان لنفوسیت) و بیشتر از یک افزایش محسوب می شود.

مشاهده گردید که هر چه Score بالاتر باشد عود مجدد بیماری سریعتر و در زمان کوتاهتری اتفاق می افتد. 

بنابراین بعد از درمان اولیه کانسر تخمدان و محاسبه این ایندکس کمک زیادی در نحوه مانیتور و مدیریت بیماری در کانسر تخمدان می کند (بطوریکه باید در Score بالاتر زمانهای پیگیری و مراجعه به پزشک کوتاهتر – مثلاً هر سه تا 6 ماه - در نظر گرفته شود) (8).

3-  در یک مطالعه در مورد اثر روغن زیتون که سرشار از اسیدهای چرب اشباع نشده می باشد و رل مهمی در رژیم های غذایی مدیترانه ای بازی می کند، مشخص شد که میزان بروز بیماریهای قلبی – عروقی (cardiovascular disease  = CVD) بشدت کاهش می یابد و این اثر در ارتباط با کاهش سطح فیبرینوژن خون بعنوان واسطه مهم التهابی – انعقادی می باشد (9). 

4-  امروزه مشخص شده که فیبرینوژن رل مهمی در پاتوفیزیولوژی پیشرفت سلولهای توموری و توسعه آن به سمت متاستاز در انواع مختلفی از کانسرها دارد. 

اندازه گیری سطح فیبرینوژن قبل از درمان لیومایوسارکوم رحمی (uterine leiomyosarcoma) بعنوان یک معیار پیش بینی کننده (Predictive marker) خیلی خوب برای پروگنوز بیماری است. 

بیمارانی که سطح فیبرینوژن بالایی داشتند نرخ زنده ماندن شان طی 5 سال ( (5-year overall survival rates حدود 25.0% بود ، در حالیکه بیمارانی که سطح فیبرینوژن نرمالی داشتند این نرخ به 52.9% می رسد. 

بنابراین سطح بالای فیبرینوژن ارتباط زیادی با تهاجم سلولهای توموری و پروگنوز ضعیف فیبروسارکوم رحمی دارد (10).

5- بطور کلی بیومارکرهای CVD  و  یا همان cardiovascular disease عبارتند از:

- Total Cholestrol

- LDL, HDL

- Triglycerides,

- hs-CRP,

- Fibrinogen (11).

References:

1-  Schröder L, Hellmund A, Gembruch U, Merz WM. Arch Gynecol Obstet. 2020 Apr;301(4):923-929. doi: 10.1007/s00404-020-05466-w. Epub 2020 Mar 9.

2-  Duan Z, Li C, Leung WT, Wu J, Wang M, Ying C, Wang L. Dis Markers. 2020 Jan 13;2020:7815214. doi: 10.1155/2020/7815214. eCollection 2020.

3-  Cui C, Ma S, Qiao R. Clin Appl Thromb Hemost. 2020 Jan-Dec;26:1076029619894057. doi: 10.1177/1076029619894057.

4-  Saes JL, Laros-van Gorkom BAP, Coppens M, Schols SEM. Res Pract Thromb Haemost. 2020 Jan 22;4(2):343-346. doi: 10.1002/rth2.12300. eCollection 2020 Feb.

5-  Dodge LE, Carterson AJ, Hacker MR, Golen TH, Pratt SD, Sudhof L, Collier YA, Astatke R, Uhl L. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019 Nov 17:1-5. doi: 10.1080/14767058.2019.1688296.

6-  Ding S, Lin Q, Zhu T, Li T, Zhu L, Wang J, Zhang X. BMC Womens Health. 2019 Dec 30;19(1):169. doi: 10.1186/s12905-019-0860-9.

7-  Lin Q, Ding SJ, Zhu TH, Li TT, Huang XF, Zhang XM.  Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2018 Mar 25;53(3):167-171. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-567X.2018.03.005.

8-  Marchetti C, Romito A, Musella A, Santo G, Palaia I, Perniola G, Di Donato V, Muzii L, Benedetti Panici P. Int J Gynecol Cancer. 2018 Jun;28(5):939-944. doi: 10.1097/IGC.0000000000001233.

9-  Kouli GM, Panagiotakos DB, Kyrou I, Magriplis E, Georgousopoulou EN, Chrysohoou C, Tsigos C, Tousoulis D, Pitsavos C. Eur J Nutr. 2019 Feb;58(1):131-138. doi: 10.1007/s00394-017-1577-x. Epub 2017 Nov 9.

10-  Bekos C, Grimm C, Brodowicz T, Petru E, Hefler L, Reimer D, Koch H, Reinthaller A, Polterauer S, Polterauer M. Sci Rep. 2017 Nov 3;7(1):14474. doi: 10.1038/s41598-017-13934-8.

11- Johnson CY, Tanz LJ, Lawson CC, Schernhammer ES, Vetter C, Rich-Edwards JW. Am J Ind Med. 2020 Mar;63(3):240-248. doi: 10.1002/ajim.23079. Epub 2019 Dec 11.