18- چالش های آزمایشگاهی تشخیصی ناباروری زنان - قسمت هجدهم (ناتوانی تخمک برای لانه گزینی در دیواره رحم)

🔸زمانی است که تخمک بارور شده با کیفیت خوب وجود دارد ولی فرآیند لانه گزینی انجام نمی شود که نشانه ای از ناتوانی تخمک برای لانه گزینی می باشد. 

در سیکل های IVF اگر این مسئله حداقل 3 سیکل (و در هر تلاش حداقل 1 الی 2 جنین با کیفیت منتقل شده باشد) تکرار شود، به آن Recurrent Implantation Failure = RIF Repeated or می گویند. 

دو فاکتور مادری و جنینی در ناتوانی تخمک برای لانه گزینی و RIF نقش دارد. 

معیار تعیین جنین با کیفیت هم بررسی خصوصیات مورفولوژیک آن در زیر میکروسکوپ قبل از انتقال می باشد.

فاکتورهای مادری شامل اختلالات آناتومیک رحم، ترومبوفیلیا، اندومتر غیر گیرنده (non-receptive endometrium) و اختلالات ایمنولوژیک می باشد.

فاکتورهای جنینی شامل اختلالات ژنتیکی و یا سایر فاکتورهای داخلی جنین که سبب ناتوانی در توسعه و رشد جنین در رحم می شود.

🔻بطور کلی در فرآیند لانه گزینی دو جز اهمیت زیادی دارد: 

1- یک جنین سالم باید داشته باشیم که توانایی لانه گزینی داشته باشد و

 2- یک آندومتر گیرنده هم که اجازه لانه گزینی داشته باشد باید وجود داشته باشد. 

گفتمان متقابل بین جنین و آندومتر در نهایت منجر به اتصال و تهاجم جنین به داخل آندومتر شده و در نهایت منجر به تشکیل جفت (placentation) می شود. 

در این فرآیند یک سری ترکیبات میانجی (mediator) نظیر:

 IL1، IL6، integrin، adhesion molecules، metallo proteins، growth factors و

 پروستاگلاندین های مترشحه از جنین و آندومتر به همراه سیستم ایمنی مادر و هورمونهایی نظیر hCG  رل مهمی دارد.

 🔻کنترل فاکتورهای مادری (که عامل دو سوم نقص در لانه گزینی می باشد) شامل:

-   بررسی آناتومی رحم و یکپارچه بودن حفره رحمی می باشد. 

در اختلالات ارثی رحم (رحم دیواره دار – septate - و یا رحم دو شاخه – bicornuate -) 

و یا اختلالات اکتسابی رحم (فیبروم رحمی بخصوص از نوع submucus، پولیپ های آندومتر، چسبندگی داخل رحمی و هیدروسالپنکس - حالتی هست که در اثر عفونت مکرر رحمی لوله ها شکل طبیعی خود را از دست میدهند و دچار التهاب شده و درون انها پر از مایع میشود -) 

سبب می شود در روند لانه گزینی طبیعی تداخل ایجاد شود. 

به روش های Septectomy، Myomectomy، Polypectomy، Adesionolysis و برداشتن هیدروسالپنکس امکان لانه گزینی افزایش می یابد.

🔸  ترومبوفیلیا: هرگونه وضعیت هایپرکوآگولاسیون (ارثی یا اکتسابی) سبب اختلال در فرآیند لانه گزینی می شود. 

فرآیند لانه گزینی شامل انتشار جریان خون به داخل آندومتر و جفت می باشد و در نتیجه هرگونه تشکیل لخته در این مسیر دچار اختلال در این فرآیند می شود.

🔻  فاکتورهای ایمنولوژیک: 

دلایل بسیار زیادی موجود است که مادر بر علیه HLA پدری، آنتی بادی ساخته که این آنتی بادیها با اتصال به آنتی ژن پدری جنین، مانع باند شدن آنتی بادیهای سیتوتوکسیک به این آنتی ژنها شده

 و همینطور با کاهش فعالیت سیتوتوکسیتی سلولهای NK (CD56+) موجود در لایه دسیدوآ باعث مهار سیستم ایمنی مادر بر علیه جنین می شوند. 

این سلول با تولید مقدار زیادی TNF منجر به تخریب سلولهای پلاسنتا و در نتیجه پس زدن جنین می شود. 

بنابراین این آنتی بادی های بلوکان (که بیشتر از کلاس IgG1 و IgG3 می باشد). 

با پوشاندن آنتی ژنهای پدری برروی جفت و تروفوبلاست ها سبب می شوند که مادر آنها را به عنوان جسم خارجی نشناخته و دفع نشوند. 

در شرایطی که HLA پدری شباهت زیادی به مادر داشته باشد تولید این آنتی بادیهای محافظت کننده مختل و می تواند یکی از علل سقط مکرر و یا اختلال در روند لانه گزینی محسوب شود.

زمانی که HLA طرفین مشابه هم باشد بهتر با استفاده از آزمون WBC Crossmatch  جهت یافتن آنتی بادی سیتوتوکسیک ضد پدری (Anti-Paternal Cytotoxic Antibody = APCA)  استفاده می شود. 

چنانچه میزان APCA بیشتر از 30% (Highly reactive) باشد، نشان دهنده آن است که ایمن سازی مناسبی که منجر به پاسخ دهی مناسب به آنتی ژنهای پدری صورت گرفته وجود دارد. 

به عبارتی وجود APCA منجر به افزایش احتمال زایمان زنده می شود. 

در حاملگی طبیعی نسبت سلول های Th2  به Th1 در آندومتر و دسیدوا زیاد می باشد. 

افزایش نسبت سلولهای Th1  (تولید کننده سایتوکاینهای IL-2، TNF  و INFγ که برای جنین مضر می باشد) به سلولهای Th2 (تولید کننده سایتوکاینهای ضد التهابی نظیر

 IL-4، IL-5، IL-6، IL-10، IL-15  و LIF -Leukemia Inhibitory Factor  که در لانه گزینی جنین نقش مهمی دارد- 

🔻در تسهیل و گسترش پاسخ های ایمنی هومورال نقش داشته و برای جنین مفید می باشد) سبب:

 افزایش سیتوتوکسیستی علیه جنین و یا عدم تحریک مناسب برای تکثیر و تمایز تروفوبلاست شده و در نهایت منجر به عدم لانه گزینی و سقط جنین می شود. 

🔻در حضور مقدار کافی پروژسترون فاکتوری به نام PIBF (Progestrone Induces Blocking Factor)  از سلولهای CD56+ لایه دسیدوال و لنفوسیت های فعال موجود در لابه لای سلولهای جفتی ترشح می شود که سبب:

 تحریک تولید سایتوکاین های محافظ از Th2 و کاهش تولید سایتوکاین های سیتوتوکسیک از Th1 می شود. 

به همین دلیل پروژسترون از طریق القای تولید PIBF اثرات ضد سقط خود را ایجاد می کند.

🔸  آندومتر: وجود یک آندومتر پذیرنده و با فانکشن نرمال رل مهمی در لانه گزینی دارد. 

طی یک سیکل قاعدگی آندومتر هم از لحاظ مورفولوژی و هم از لحاظ بیولوژی تغییراتی می یابد تا آماده واکنش متقابل با جنین شده و در نهایت لانه گزینی صورت گیرد. 

فرآیند لانه گزینی شامل مراحل اتصال جنین (attach)، تهاجم به داخل آندومتر (invade) و در نهایت لانه گزینی (implant) می باشد. 

این مراحل طی چند روز صورت می گیرد که به آن window of implantation گفته می شود. 

برای صورت گرفتن این مراحل باید آندومتر تکثیر یابد و ضخامت اش زیاد شود و سپس بعد از تخمک گذاری باید به اندازه کافی به پروژسترون پاسخ داده تا بتواند به یک آندومتر گیرنده (receptive) تبدیل شود. 

با بررسی سونوگرافی می توان ضخامت و و ظاهر آندومتر را مورد ارزیابی قرارداد. 

حداقل ضخامت آندومتر برای لانه گزینی در انتهای فاز پرولیفراتیو بین 6 تا 8 میلی متر می باشد. 

در مطالعه ای استفاده از ترکیبات واژینال استروژن و یا استروژن خوراکی به همراه دوز پایین آسپرین و یا vaginal sildenafil (که باعث افزایش جریان خون در رحم شده و پاسخ ب استروژن را افزایش می دهد) می تواند در افزایش ضخامت آندومتر موثر باشد.

 در غیر اینصورت باید از رحم اجاره ای (surrogate) استفاده نمود.

کنترل فاکتورهای جنینی (که عامل یک سوم نقص در لانه گزینی می باشد) عبارتند از:

🔸  ژنتیک: اختلالات کاریوتایپ بصورت اختلالات آنوپلوئیدی در جنین یکی از دلایل اصلی نقص در لانه گزینی و سقط مکرر با منشاء جنین می باشد. 

این حالت در والدینی که یک balanced chromosomal translocation، mosaics، inversion و یا deletion در ساختار کروموزومی شان دارند بیشتر دیده می شود. 

در اینصورت درمان این بیماران استفاده از تکنیک PGD و یا Preimplantation Genetic Diagnosis می باشد. 

در  روند گامتوژنز و یا اسپرماتوژنز نرمال تقریباً طی اولین تقسیم میتوز طی فرآیند تفکیک کروموزومی (chromosome segregation) حدود دو سوم گامت های که تولید می شود دارای نواقص غیرتعادلی (imbalance) کروموزومی هستند 

و از آنجائیکه بطور کلی اختلالات کروموزومی در جنین های مبتلا به RIF دو برابر گروه کنترل با بارداری طبیعی می باشد، بنابراین در والدین با کاریوتایپ نرمال توصیه به انجام PGS و یا Preimplantation Genetic Screening می شود.

🔸  زونا پلوسیدا: خروج بلاستوسیت ها (که به آن hatching of blastocyte می گویند) از لایه زونا پلوسیدا یک مرحله مهم قبل از لانه گزینی می باشد. 

این مرحله شامل واکنش های مکانیکی و شیمیایی بوده و طی آن زونا پلوسیدا نازک شده و بدنبال آن دچار پارگی شده و بلاستوسیت ها خارج می شوند. 

نقص در این فرآیند هم باعث اختلال در لانه گزینی می شود. 

دیده شده که انتقال تخمک بارور شده از لوله های رحمی سبب تسهیل این فرآیند می شود (به احتمال زیاد ترشحات لوله های رحمی در این امر دخیل هستند) 

و در نتیجه در مواردی که مشکوک به این اختلال هستیم بهتر است از ZIFT و یا Zygote Intra Fallopian Transfer به جای انتقال جنین (در روز دوم تا سوم) به داخل حفره رحم استفاده نمود.



پرسش و پاسخ

سوال 1399/02/13

سئوال: با سلام.من الان دوماه لکه بینی دارم تست گرفتم منفی بوده الانم چند روز مونده به عادت ماهانم بازم لک دارم چیکار باید بکنم؟

پاسخ مدیر 1399/02/13

جواب: نیاز به بررسی بیشتر از نظر اختلالات هورمونی ، عفونت و اختلالات ساختاری توسط یک پزشک زنان دارید.

سوال 1399/01/26

سئوال: سلام من ۳۵ سالمه ۲۱ اسفندپریودشدم امااین ماه هنوزپریودنشدم بی بی چک استفاده کردم منفی بودخیلی نگرانم امکانش هست باردارباشم یه بچه یه ساله دارم شیرمیخوره فقط لکه بینی دارم توروخدابگین چیکارکنم

پاسخ مدیر 1399/01/26

جواب: سریع یک تست BhCG در خون بدهید اگر منفی بود به احتمال زیاد ناشی از اختلالات هورمونی است. هنوز شیر می دهید؟

سوال 1398/11/13

سئوال: باسلام من خانم 23 ساله هستم یه هفته از بار داریم میگزره ازمایش خون دادم بتا شده35/3 میشه باردار باشم وسقط نداشته باشم

پاسخ مدیر 1398/11/13

جواب: 48 ساعت بعد از آزمایش اول تست را تکرار کنید اگر عدد دومی بیشتر از 70 بود امکان بارداری داخل رحمی خیلی زیاد است.