11- چالش های آزمایشگاهی تشخیصی ناباروری زنان - قسمت یازدهم (افزایش پرولاکتین)

افزایش پرولاکتین از عوامل دیگر عدم تخمک گذاری در گروه ‏II‏ سازمان بهداشت جهانی در ارتباط با اختلالات  تخمک ‏‏گذاری می باشد.‏‎

‎این اختلال در در 1% جمعیت زنان دیده می‌شود‎.‎‏ شیوع سنی آدنوم‌های هیپوفیز از سن 86-2 سال ‏‏می‌باشد و بیشترین شیوع در دهه ششم است‎.‎‏ ‏‎

‎مشکل پرولاکتین بالا در بین زنان شایعتر از مردان بوده و در کودکان ‏نیز ‏به ندرت ایجاد می‌شود‎.‎ 

‏نکات: ‏‎
-       ‎یک سوم زنانی که قاعدگی نامنظم دارند مبتلا به هایپر پرولاکتینمی هستند‎.‎ 

‏-‏ پرولاکتین یک هورمون پپتیدی (شبه هورمون رشد) کوچک بوده که از سلولهای لاکتوتروف، بخش قدامی‎ ‎غده ‏‏هیپوفیز‎ ‎آزاد می‌شود. اندازه های نرمال آن حدود 23 کیلو دالتون می باشد اما انواع 16 تا 22 کیلو دالتون از آن هم ‏مشاهده می شود‎.‎ 

‏-‏ غده‌ی هیپوفیز یک غده‌ی کوچک به اندازه‌ی نخود است که در زیر مغز قرار دارد‎.‎ 

‏-‏ مانند سایر هورمون‌های مترشحه از‎ ‎آدنوهیپوفیز‎ ‎ترشح پرولاکتین نیز طی شبانه روز تغییر دارد (حداکثر ‏‏ترشح آن طی‎ ‎خواب‎ ‎و حداقل آن بین ۱۰ صبح تا ۱۲ ظهر است).‏‎ 

‏-‏ بنابراین ترشح این هورمون تابع یک سیکل ریتمیک بوده و طی خواب، استرس، بارداری، تحریک پستانها و ‏‏یا ضربه به پستان افزایش می یابد.‏‎ 

‏-‏ غذا خوردن و درمان با‎ ‎استروژن‎ ‎موجب تحریک ترشح پرولاکتین می‌شوند.‏‎ 

‏-‏ بیش از سیصد عملکرد مختلف برای این‎ ‎هورمون‎ ‎در مهره داران گزارش شده‌است‎. ‎در انسان این هورمون ‏در‎ ‎‎متابولیسم، عملکرد‎ ‎سیستم ایمنی‎ ‎و‎ ‎پانکراس‎ ‎نیز نقش دارد‎.‎ 

‏-‏ ترشح پرولاکتین با آزاد شدن هورمون دوپامین از هیپوتالاموس‎  ‎تنظیم می‌شود، در نتیجه ترشح آن را مهار می ‏‏کند.‏‎ 

‏-‏ هورمون آزاد کننده تیروتروپین (‏TRH=Thyrotropin Realising Hormone‏) مترشحه از ‏‏هیپوتلاموس که باعث آزاد شدن ‏TSH‏ از آدنوهیپوفیز می شود نیز باعث آزاد شدن پرولاکتین می شود ‏بنابراین در کم ‏کاری تیروئید افزایش تولید پرولاکتین دیده می شود. ‏‎

‏-‏ بنابراین هر دارویی که باعث کاهش ترشح دوپامین شود و یا باعث کاهش فعالیت دوپامین شود می تواند سبب ‏‏افزایش سطح پرولاکتین خون شود (نظیر متیل دوپا).‏‎ 

‏-‏ دوپامین از طریق گیرنده های ‏D2‎‏ موجود در سطح سلولهای لاکتوتروف بر روی ترشح پرولاکتین تاثیر می ‏‏گذارد، بنابراین داروهای بلوکه کننده این گیرنده ها (نظیر کلروپرومازین، فلوپن تیکسول و هالوپریدول) می ‏توانند باعث ‏افزایش پرولاکتین شود. ماریجوآنا به احتمال زیاد با همین مکانیسم باعث افزایش پرولاکتین در ‏زنان و مردان می شود.‏‎ 

‏-‏ استفاده از داروهای آگونیست رسپتورهای ‏D2‎‏ (نظیر بروموکریپتین، کابرگولین و کیناگولاید) باعث کاهش ‏‏سطح پرولاکتین می شود.‏‎ 

‏-‏ هرگونه انسدادی و یا فشردگی که در ساقه مغزی صورت بگیرید مانع از رسیدن دوپامین به سلولهای ‏‏لاکتوتروف شده و در نتیجه هایپرپرولاکتینمیا ایجاد می کند.‏‎ 

‏-‏ تحریک ترشح دوپامین از هیپوتالاموس تحت تأثیـر استرس، تحریک عاطفی و داروها افزایش می‌یابد‎.‎

‏-         این هورمون در دوران بارداری باعث رشد و بزرگی پستان و در هنگام شیردهی باعث ‏تحریک تولید شیر می ‏شود.‏

انواع پرولاکتین:

پرولاکتین یکی از هورمون های مترشحه از هیپوفیز قدامی است که به طور غیریکنواخت در خون ترشح می گردد. این هورمون از 198 اسید آمینه تشکیل شده، به 3 شکل متفاوت ترشح می گردد: 

 

- فرم مونومریک یا کوچک و فعال که به آن فرم آزاد پرولاکتین یا free Prolactin می گویند و وزن مولکولی آن kDa 23 می باشد که 85-65% کل مقدار سرمی را شامل می شود، 

- فرم دای مریک یا بزرگ و غیرفعال که به آن big pProlactin می گویند و وزن مولکولی آن بین 40 تا 60 kDa  می باشد و  20-5% کل پرولاکتین در گردش را شامل می شود. 

- و فرم نوترال یا خیلی بزرگ و غیرفعال (ماکروپرولاکتین) که 5-5/0% را شامل می شود و وزن مولکولی آن بیشتر از kDa 100 می باشد . 

در واقع ماکروپرولاکتین از ترکیب پرولاکتین و اتوآنتی بادی بر علیه آن تشکیل شده است و از لحاظ بیولوژیک فعال نمی باشد.

در مواقعی که سطح سرمی پرولاکتین بالاست ولی بیمار هیچ علامتی از هایپر پرولاکتینمیا ندارد (نظیر ترشح شیر از پستانها، کاهش خونریزی ماهانه (اولیگو آمنوره) ، قطع شدن خونریزی ماهانه (آمنوره)، ناباروی، کاهش میل جنسی در زنان و کاهش عملکرد مربوط به نعوذ آلت تناسلی در مردان)، اندازه گیری ماکروپرولاکتین به ما کمک می کند که قسمت اعظم این پرولاکتین مربوط به جزء ماکروپرولاکتین بوده و از لحاظ بیولوژیک فعال نمی باشد. 

در نتیجه این بیماران نیاز به درمان ندارند. 

‎ 
مکانیسم اثر پرولاکتین در تخمک گذاری‎

پرولاکتين با مکانیسم های ذیل بر روی تخمک گذاری اثر می گذارد:‏‎ ‎ 

o تعداد گيرنده ‌های‎ LH ‎روی جسم زرد تخمدان ها را افزايش می دهد و در نتیجه منجر به افزايش ‏ساخت و ‏ترشح پروژسترون در زنان می‌ شود.
‏‎ 
o پرولاكتين ترشح پالسي گنادو تروپين ها را مهار ميكند و در نتیجه افزايش ناگهاني‎ LH ‎در وسط ‏سيكل را ‏متوقف ميسازد كه اين امر منجر به عدم و یا کاهش تخمك گذاري ميگردد.‏‎ ‎ 

o پرولاکتین باعث مهار ترشح ‏GnRH‏ شده و در نتیجه منجر به کاهش تولید ‏FSH‏ و ‏LH‏ می ‏شود، و به نوبه ‏آن سطح استروژن و پروژسترون هم کاهش یافته و در نتیجه منجر به ایجاد ‏هایپوگونادیسم می شود.‏‎ 

o پرولاكتين توليد آندروژن آدرنال را تحريك ميكند و افزايش آندروژن ميتواند سبب افزايش وزن، عدم ‏تخمک ‏گذاری و پر موئي گردد.‏‎ ‎
‎ 
نقش پرولاکتین در بارداری‎ 
مهمترین عملکرد پرولاکتین در بدن زنان، فعال کردن روند تولید شیر بعد از زایمان است‎. ‎ 
بنابراین این موضوعی کاملا طبیعی است که در دوران بارداری میزان پرولاکتین خون مادر بالا باشد‎.‎ 
‎ ‎پرولاکتین همچنین بر میزان تولید هورمون‌های جنسی (استروژن و تستوسترون) در بدن فرد (هم مردان و هم زنان) ‏‏تاثیرگذار است‎.‎
‎ 
علت‌ها و دلایل بالا بودن پرولاکتین چیست؟‎ 
علت اصلی آن اغلب وجود یک آدنوم در هیپوفیز (تومور خوش‌خیم در قاعده غده هیپوفیز) است؛ بنابراین توصیه ‏می‌شود که برای تمام ‏بیماران مبتلا به هایپرپرولاکتینوما، یک سی تی اسکن یا‎ MRI ‎از منطقه‎ ‎زین ترکی‎ sella ‎turcica ‎‏ نیز انجام شود‎.‎ 
این تومور یا توده‌ی اضافی میزان زیادی پرولاکتین تولید می‌کند‎.‎ 
پرولاکتینوما به دو دسته میکروآدنوما و ماکروآدنوما تقسیم میشود. میکروآدنوما، آدنومای کمتر از‎ mm10 ‎است و ‏‏ماکروآدنوما، آدنومای بیشتر از‎ mm10 ‎است.‏
‎ ‎‏ پرولاكتینوما علت 20-15 درصد موارد آمنوره ثانویه است. پرولاكتین ممكن است با اضطراب و افسردگی همراه ‏باشد‎.‎ 
در بیماران مزمن کلیه به دلیل کاهش فیلتراسیون کلیوی، هایپرپرولاکتینمی دیده می‌شـود. ‏‎ 
تروما و ضایعات نئوپلاستیک که منشاء قفسه صدری یا نخاع دارند به‌دلیل تحریک اعصاب حسی سبب ‏هایپرپرولاکتینمی می‌شود‎.‎‏ بیماری زونا هم به سببی که به اعصاب حسی این منطقه وارد می کند باعث افزایش ‏پرولاکتین می شود.‏‎ 
این تومورها ممکن است کوچک یا بزرگ باشند ولی معمولا خوش‌خیم هستند، به این معنا که این بافت‌های اضافی، ‏‏سرطانی نیستند‎. ‎ 
درصورتی‌که این تومورها بسیار بزرگ باشند می‌توانند موجب بروز علائم دیگری مانند سردرد، اختلالات بینایی و یا ‏‏هر دوی آن‌ها شوند‎.‎ 
‎ ‎برخی از داروها نیز می‌توانند باعث افزایش سطح پرولاکتین خون شوند‎.‎ 
این دارو‌ها شامل مواردی می‌شوند که برای درمان بیماری‌های زیر تجویز می‌شوند‎:‎ 
‏-‏ فشار خون بالا (مانند مسدودکننده‌های کانال کلسیم و متیلدوپا)‏‎ 
‏-       افسردگی (داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای) ‏‎ 
‏-       زخم و سوزش سر دل (آنتاگونیست‌های ضد ‏H2‎‏)‏‎ 
‏-       بیماری رفلاکس معده (متوکلوپیرامید)‏‎ 
‏-‏  انواع ضد دردهای مشتق شده از اوپیوم‏‎ 
‏-‏  مشکلات روانی بسیار جدی (داروهای ضد روانپریشی مانند‌هالوپیدرول)‏‎ 
‏-‏  علائم یائسگی (استروژن)‏‎ 
‏ 
سایر علل بالا بودن پرولاکتین عبارتند از‎:  
‎  
کم کاری تیروئید،‎  
انواع تومور‌ها و بیماری‌هایی که به غده هیپوفیز آسیب می‌زنند و یا انجام پرتودرمانی برای از بین بردن ‏تومور‌هایی که ‏در نزدیکی هیپوفیز هستند‎. 
بیماری‌های مزمن کلیه و کبد.‏‎  
در برخی موارد نمی‌توان هیچ علتی برای بالا بودن میزان پرولاکتین پیدا کرد‎.  
‎  
علائم و نشانه‌های هایپر پرولاکتینمیا
‎ ‎هم در مردان و هم در زنان، بالا بودن پرولاکتین می‌تواند موجب نازایی، کاهش میل جنسی و کاهش تراکم ‏استخوان‌ها ‏شود.‏‎  
علاوه بر این ممکن است علائم زیر در زنان ایجاد شود:‏‎  

خشکی واژن که منجر به درد در هنگام دخول در هنگام برقراری رابطه جنسی می‌شود.‏‎ 
اختلالات قاعدگی: 10 الی 40 ‏‎درصد زنان مبتلا به هایپرپرولاکتینمی دچار آمنوره هستنـد، در ‏‏15% موارد آمنوره ‏ثانویـه و 2% موارد الیگومنوره هایپرپرولاکتینمی دیده می‌شـود.  ‏‎ 
تولید شیر در سینه‌ها در حالی که شخص باردار یا در دوران شیردهی نیست که به آن گالاکتوره می گویند. تولید و ‏جریان خودبخودی شیر از پستانها در 30% موارد دیده می ‏شود، در 75‏‎%‎‏ موارد هایپرپرولاکتینمی آمنوره ‏و ‏گالاکتوره بطور همزمان دیده می‌شـود.‏‎ 
علایم بالینی مربوط به اثرات افزایش سایز توده پرولاکتینوما شامل، اختلال بینایی، سردرد، سرگیجه ، تهوع و استفراغ ‏‏می‌باشد‎.  

افزایش پرولاکتین در مردان نیز ممکن است منجر به علائم ذیل شود‎:  
‏-  اختلالات نعوظ  (بصورت داشتن مشکل در نعوظ آلت یا حفظ حالت نعوظ)‏‎.  
‏-  بزرگ شدن سینه‌ها یا ژنیکوماستی‎.  
‏-  کاهش حجم عضلانی بدن و کم شدن موهای بدن‎.‎ 
‏- کاهش عملکرد گونادها،

بالا بودن پرولاکتین چگونه تشخیص داده می‌شود؟‎ 

 
‎ ‎برای تشخیص افزایش تولید پرولاکتین، از آزمایش خون استفاده می‌شود.‏‎ 

‎درصورتی‌ که میزان پرولاکتین خون شخص بالا باشد، برای پی بردن به اولین علت افزایش پرولاکتین سطح هورمون ‏های تیروئیدی اندازه گیری می شود.‏‎  

در صورتی که مشکوک به پرولاکتینوما (تومورهای غده هیپوفیز) شویم، ‏‎  MRI ‎درخواست می‌شود، ‏‎ ‎تا وضعیت ‏تومورهای غده هیپوفیز و اندازه آن‌ها بررسی شود‎.‎ 

‏-‏ بعضی موارد آدنوم هیپوفیزی بزرگ در‎ MRI ‎دیده می‌شود اما افزایش اندکی در پرولاکتین سرم وجود دارد.

‏‏مورد فوق به دو علت اتفاق می‌افتد یکی این‌که ماکرو آدنومای غیر عملکردی (‏Non-Functional Hypophyseal ‎Adenoma‏) با انتشار به بالای کیاسمای اپتیک ‏و فشردن ساقه کیاسمای اپتیک اتفاق می‌افتد و دیگری ناشی از مشکل ‏اندازه گیری سطح هورمون به روش های ایمنواسی است که به آن پدیده ‏‎ hook effect ‎می گویند.

در این موارد به ‏دلیل کمبود سطح آنتی‌بادی ضد پرولاکتین در واکنش، میزان پرولاکتین ‏کمتر از سطح موجود، برآورد می‌شود. برای ‏رفع این مشکل سرم رقیق شده و اندازه‌گیری مجدد سطح ‏پرولاکتین در سرم رقیق شده انجام  می‌شود.

‏‎ 
‏-‏ افتراق بین دو شکل فوق بسیار مهم است زیرا آدنومای غیرعملکردی هیپوفیز با درمان جراحی برطرف ‏‏می‌شود اما هایپرپرولاکتینمی با درمان دارویی برطرف می‌شود.‏‎ ‎بنابراین اگر بعد از رقت سرم سطح پرولاکتین همچنان ‏پایین باشد نشان دهنده یک آدنومای غیرعملکردی هیپوفیز است.‏‎ 

‏-‏ اندازه‌گیری پرولاکتین در اوایل صبح و در حال ناشتایی صورت می‌گیرد. پس از تحریک پستان، نزدیکی ‏‏جنسی، ورزش و استرس و انجام معاینه ژنیکولوژیک نباید تست انجام شـود.‏‎ ‎

 
‏-‏ اگر میزان پرولاکتین بیشتر از‎ mU/L1000 ‎باشد، گرافی از هیپوفیز جهت بررسی هیپوفیز انجام می‌شود. ‏‏علایم موجود در گرافی هیپوفیز شامل بزرگ شدن خود هیپوفیز، دمینرالیزاسیون و فرورفتگی غیر متقارن ‏نشان دهنده ‏ماکرو آدنوما می‌باشد.‏‎ 

‏-‏ ‏ امروز به جای انجام گرافی ساده جمجمه از‎ CT ‎اسکن یا‎ MRI ‎استفاده می‌کنیم در ضمن انجام‎ MRI ‎بهتر از‎ ‎‎CT ‎اسکن است، ‏‎ MRI ‎با استفاده از گادولینیوم در تشخیص ضایعات هیپوفیز بسیـار حساس است‎.  
‎  
آزمایش پرولاکتین چگونه انجام می‌شود؟‎  

‎ ‎این آزمایش تنها چند دقیقه طول می‌کشد و نیازی به آمادگی خاصی قبل از انجام تست نیست، ولی بهتر است ‏موارد ذیل ‏رعایت شود‎: 

 
‎‏- ‏‎      ‎معمولا این تست سه یا چهار ساعت بعد از بیدار شدن در صبح انجام می‌شود.‏

‏-‏ مانند سایر آزمایشات خون، توسط سرنگ از خون شما نمونه‌برداری می‌شود‎.‎

‏-‏ مطمئن شوید که قبل از انجام آزمایش در مورد تمامی داروهایی که مصرف می‌کنید به پزشک خود اطلاع ‏داده‌اید تا ‏تداخلات دارویی مدنظر گرفته شده و راهنمایی های لازم انجام شود.‏

‏-‏ اختلالات خواب، استرس بالا و انجام ورزش‌های پرفشار نیز می‌تواند بر نتایج آزمایش تاثیرگذار باشد.‏

‏-‏ در بعضی موارد، هایپرپرولاکتینمی بدون علایم کلینیکی دیده می‌شود که در این موارد هایپرپرولاکتینمی ممکن ‏‏است به دلیل وجود ماکروپرولاکتین باشد در این صورت تست ماکروپرولاکتین با استفاده از پلی‌اتیلن گلیکول ‏‏(‏PEG‏) انجام می‌شود. ‏‎ 

در موارد هایپرپرولاکتینمی جهت رد کردن آکرومگالی اندازه‌گیری‎ IGF- I ‎توصیه می‌شود. ‏
‎ 
درمان:‏‎  

هدف از درمان عبارت است از:‏‎   

‏1‏‎-‎‏  رساندن پرولاکتین سرم به حد نرمال و کاهش علایم ناشی از افزایش پرولاکتین سرم مثل قاعدگی‌های ‏نامرتب، ‏نازایی و اختلالات جنسی‎. 

 
‏2-  کاهش سایز تومور و اصلاح میدان دید‎ 

 
‏3-  برگرداندن عملکرد هیپوفیز به سطح نرمال‎ 

 
‏4-  بهتر کردن کیفیت زندگی
‎ 
اندیکاسیون های درمان عبارتند از‎:‎

‏1-  تمام موارد ماکروآدنوما‎  

‏2-  بیماران با علایم سردرد ،میدان دید قاعدگی نامرتب و نازایی‎ 

 
‏3- ‏‎ ‎بیماران با علائم کمبود استروژن و استئوپنی‎ 

‏ درمان آن هم استفاده از آگونیست های دوپامین (نظیر ‏cabergoline‏ و یا ‏bromocriptine‏) می باشد.

ولی ‏‏قبل از شروع به درمان باید تست های تیروئید چک شود و اگر بیمار کم کاری تیروئید داشت ابتدا آن درمان شده و ‏‏اگر باز هم پرولاکتین بیمار بالا بود درمان اختصاصی آن شروع شود.‏‎ 

مجدد دقت شود که مصرف داروهایی مثل هالوپریدول، فنوتیازین‌ها، متیل دوپا، استروژن، ضدافسردگی‌ها، ‏رزرپین، متوکلوپرامیـد به دلیل ‏مهار دوپامین سبب هایپرپرولاکتینمی می‌شونـد.‏‎ 

بهترین گزینه درمانی در هایپرپرولاکتینمی شامل ماکرو و میکروآدنوما، آگونیست‌های دوپامین هستند. 

این داروها در مهار پرولاکتین و کاهش سایز تومور بسیار موثر هستند و همچنین سبب تحلیل تومور و بازگشت پرولاکتین به سطح نرمال در 90-80 درصد موارد می‌شوند 


 شایع‌ترین داروهای آگونیست دوپامین که از نوع ارگوت می‌باشند شامل بروموکریپتین و کابرگولین است. 

از نوع آگونیست‌های غیر ارگوت می‌توان کیناگولید را نام برد. 

استفاده از بروموکریپتین سابقه 35 ساله دارد. 

بروموکریپتین نیمه عمر کوتاه دارد و دوز کاربردی آن mg5/2-15 است به صورت سه بار در روز به کار می‌رود.

طول مدت درمان با آگونیست‌های دوپامین به طور کامل مشخص نشده است. 

یک متاآنالیز که در سال 2009 انجام شده نشان داده که پس از قطع درمان میزان پرولاکتین دوباره به سطح قبلی بازگشت می‌کند 

بنابراین در مورد میکروآدنوم حداقل مدت درمان دو سال می‌باشد.



‎ 
استئوپنی و هایپرپرولاکتینمی‎ ‎ 
هایپرپرولاکتینمی سبب کاهش میزان استروژن سرم می شود. در نتیجه این بیماران، مستعد استئوپنی به دلیل ‏هیپواستروژنمیا ‏می‌باشند. میزان کاهش استخوان بستگی به طول مدت کمبود استروژن و هیپوگنادیسم ناشی از آن ‏دارد. در یک مطالعه ‏مقطعی در 45 بیمار پرولاکتینوما، 22% از بیماران دچار استئوپنی واضح بودند و نسبت به ‏همسالان خود نمره‎ Z ‎کمتری داشتند. زنان تحت درمان هایپرپرولاکتینمی، نیاز به اندازه‌گیری دانسیته استخوان به ‏صورت پریودیک دارند و ‏باید درمان‌های تکمیلی جهت هیپواستروژنمی دریافت کنند. پس از بازگشت پرولاکتین ‏به سطح نرمال در بیماران ‏هایپرپرولاکتینمی، میزان استروژن به سطح نرمال برمی گردد.‏

پرسش و پاسخ

سوال 1398/05/26

سئوال: سلام .ووقت بهیر .تخمک گرانوله یعنی چه؟در عمل آی وی اف معلوم شده تخمک هام گرانوله هستن .البته پرولاکتینم بالا وده ده نمره ک همین امر باعث استرس و اضطراب شدید من شده بود .آیا ربطبچی ب گرانوله بودن تخمک داره .من شانسی برای مادر شدن دارم یا خیر .

پاسخ مدیر 1398/05/26

جواب: متوجه منظورتان نمی شوم، تخمک بطور نرمال حاوی گرانول است. لطف می کنید ریپورت کامل را در این مورد برایم بگذارید.