11- چالش های آزمایشگاهی تشخیصی ناباروری زنان - قسمت یازدهم (افزایش پرولاکتین)

افزایش پرولاکتین از عوامل دیگر عدم تخمک گذاری در گروه ‏II‏ سازمان بهداشت جهانی در ارتباط با اختلالات  تخمک ‏‏گذاری می باشد.‏‎

‎این اختلال در در 1% جمعیت زنان دیده می‌شود‎.‎‏ شیوع سنی آدنوم‌های هیپوفیز از سن 86-2 سال ‏‏می‌باشد و بیشترین شیوع در دهه ششم است‎.‎‏ ‏‎

‎مشکل پرولاکتین بالا در بین زنان شایعتر از مردان بوده و در کودکان ‏نیز ‏به ندرت ایجاد می‌شود‎.‎ 

‏نکات: ‏‎
-       ‎یک سوم زنانی که قاعدگی نامنظم دارند مبتلا به هایپر پرولاکتینمی هستند‎.‎ 
‏-‏ پرولاکتین یک هورمون پپتیدی (شبه هورمون رشد) کوچک بوده که از سلولهای لاکتوتروف، بخش قدامی‎ ‎غده ‏‏هیپوفیز‎ ‎آزاد می‌شود. اندازه های نرمال آن حدود 23 کیلو دالتون می باشد اما انواع 16 تا 22 کیلو دالتون از آن هم ‏مشاهده می شود‎.‎ 
‏-‏ غده‌ی هیپوفیز یک غده‌ی کوچک به اندازه‌ی نخود است که در زیر مغز قرار دارد‎.‎ 
‏-‏ مانند سایر هورمون‌های مترشحه از‎ ‎آدنوهیپوفیز‎ ‎ترشح پرولاکتین نیز طی شبانه روز تغییر دارد (حداکثر ‏‏ترشح آن طی‎ ‎خواب‎ ‎و حداقل آن بین ۱۰ صبح تا ۱۲ ظهر است).‏‎ 
‏-‏ بنابراین ترشح این هورمون تابع یک سیکل ریتمیک بوده و طی خواب، استرس، بارداری، تحریک پستانها و ‏‏یا ضربه به پستان افزایش می یابد.‏‎ 
‏-‏ غذا خوردن و درمان با‎ ‎استروژن‎ ‎موجب تحریک ترشح پرولاکتین می‌شوند.‏‎ 
‏-‏ بیش از سیصد عملکرد مختلف برای این‎ ‎هورمون‎ ‎در مهره داران گزارش شده‌است‎. ‎در انسان این هورمون ‏در‎ ‎‎متابولیسم، عملکرد‎ ‎سیستم ایمنی‎ ‎و‎ ‎پانکراس‎ ‎نیز نقش دارد‎.‎ 
‏-‏ ترشح پرولاکتین با آزاد شدن هورمون دوپامین از هیپوتالاموس‎  ‎تنظیم می‌شود، در نتیجه ترشح آن را مهار می ‏‏کند.‏‎ 
‏-‏ هورمون آزاد کننده تیروتروپین (‏TRH=Thyrotropin Realising Hormone‏) مترشحه از ‏‏هیپوتلاموس که باعث آزاد شدن ‏TSH‏ از آدنوهیپوفیز می شود نیز باعث آزاد شدن پرولاکتین می شود ‏بنابراین در کم ‏کاری تیروئید افزایش تولید پرولاکتین دیده می شود. ‏‎ 
‏-‏ بنابراین هر دارویی که باعث کاهش ترشح دوپامین شود و یا باعث کاهش فعالیت دوپامین شود می تواند سبب ‏‏افزایش سطح پرولاکتین خون شود (نظیر متیل دوپا).‏‎ 
‏-‏ دوپامین از طریق گیرنده های ‏D2‎‏ موجود در سطح سلولهای لاکتوتروف بر روی ترشح پرولاکتین تاثیر می ‏‏گذارد، بنابراین داروهای بلوکه کننده این گیرنده ها (نظیر کلروپرومازین، فلوپن تیکسول و هالوپریدول) می ‏توانند باعث ‏افزایش پرولاکتین شود. ماریجوآنا به احتمال زیاد با همین مکانیسم باعث افزایش پرولاکتین در ‏زنان و مردان می شود.‏‎ 
‏-‏ استفاده از داروهای آگونیست رسپتورهای ‏D2‎‏ (نظیر بروموکریپتین، کابرگولین و کیناگولاید) باعث کاهش ‏‏سطح پرولاکتین می شود.‏‎ 
‏-‏ هرگونه انسدادی و یا فشردگی که در ساقه مغزی صورت بگیرید مانع از رسیدن دوپامین به سلولهای ‏‏لاکتوتروف شده و در نتیجه هایپرپرولاکتینمیا ایجاد می کند.‏‎ 
‏-‏ تحریک ترشح دوپامین از هیپوتالاموس تحت تأثیـر استرس، تحریک عاطفی و داروها افزایش می‌یابد‎.‎
‏-         این هورمون در دوران بارداری باعث رشد و بزرگی پستان و در هنگام شیردهی باعث ‏تحریک تولید شیر می ‏شود.‏
‎ 
مکانیسم اثر پرولاکتین در تخمک گذاری‎ 
پرولاکتين با مکانیسم های ذیل بر روی تخمک گذاری اثر می گذارد:‏‎ ‎ 
o تعداد گيرنده ‌های‎ LH ‎روی جسم زرد تخمدان ها را افزايش می دهد و در نتیجه منجر به افزايش ‏ساخت و ‏ترشح پروژسترون در زنان می‌ شود. ‏‎ 
o پرولاكتين ترشح پالسي گنادو تروپين ها را مهار ميكند و در نتیجه افزايش ناگهاني‎ LH ‎در وسط ‏سيكل را ‏متوقف ميسازد كه اين امر منجر به عدم و یا کاهش تخمك گذاري ميگردد.‏‎ ‎ 
o پرولاکتین باعث مهار ترشح ‏GnRH‏ شده و در نتیجه منجر به کاهش تولید ‏FSH‏ و ‏LH‏ می ‏شود، و به نوبه ‏آن سطح استروژن و پروژسترون هم کاهش یافته و در نتیجه منجر به ایجاد ‏هایپوگونادیسم می شود.‏‎ 
o پرولاكتين توليد آندروژن آدرنال را تحريك ميكند و افزايش آندروژن ميتواند سبب افزايش وزن، عدم ‏تخمک ‏گذاری و پر موئي گردد.‏‎ ‎
‎ 
نقش پرولاکتین در بارداری‎ 
مهمترین عملکرد پرولاکتین در بدن زنان، فعال کردن روند تولید شیر بعد از زایمان است‎. ‎ 
بنابراین این موضوعی کاملا طبیعی است که در دوران بارداری میزان پرولاکتین خون مادر بالا باشد‎.‎ 
‎ ‎پرولاکتین همچنین بر میزان تولید هورمون‌های جنسی (استروژن و تستوسترون) در بدن فرد (هم مردان و هم زنان) ‏‏تاثیرگذار است‎.‎
‎ 
علت‌ها و دلایل بالا بودن پرولاکتین چیست؟‎ 
علت اصلی آن اغلب وجود یک آدنوم در هیپوفیز (تومور خوش‌خیم در قاعده غده هیپوفیز) است؛ بنابراین توصیه ‏می‌شود که برای تمام ‏بیماران مبتلا به هایپرپرولاکتینوما، یک سی تی اسکن یا‎ MRI ‎از منطقه‎ ‎زین ترکی‎ sella ‎turcica ‎‏ نیز انجام شود‎.‎ 
این تومور یا توده‌ی اضافی میزان زیادی پرولاکتین تولید می‌کند‎.‎ 
پرولاکتینوما به دو دسته میکروآدنوما و ماکروآدنوما تقسیم میشود. میکروآدنوما، آدنومای کمتر از‎ mm10 ‎است و ‏‏ماکروآدنوما، آدنومای بیشتر از‎ mm10 ‎است.‏
‎ ‎‏ پرولاكتینوما علت 20-15 درصد موارد آمنوره ثانویه است. پرولاكتین ممكن است با اضطراب و افسردگی همراه ‏باشد‎.‎ 
در بیماران مزمن کلیه به دلیل کاهش فیلتراسیون کلیوی، هایپرپرولاکتینمی دیده می‌شـود. ‏‎ 
تروما و ضایعات نئوپلاستیک که منشاء قفسه صدری یا نخاع دارند به‌دلیل تحریک اعصاب حسی سبب ‏هایپرپرولاکتینمی می‌شود‎.‎‏ بیماری زونا هم به سببی که به اعصاب حسی این منطقه وارد می کند باعث افزایش ‏پرولاکتین می شود.‏‎ 
این تومورها ممکن است کوچک یا بزرگ باشند ولی معمولا خوش‌خیم هستند، به این معنا که این بافت‌های اضافی، ‏‏سرطانی نیستند‎. ‎ 
درصورتی‌که این تومورها بسیار بزرگ باشند می‌توانند موجب بروز علائم دیگری مانند سردرد، اختلالات بینایی و یا ‏‏هر دوی آن‌ها شوند‎.‎ 
‎ ‎برخی از داروها نیز می‌توانند باعث افزایش سطح پرولاکتین خون شوند‎.‎ 
این دارو‌ها شامل مواردی می‌شوند که برای درمان بیماری‌های زیر تجویز می‌شوند‎:‎ 
‏-‏ فشار خون بالا (مانند مسدودکننده‌های کانال کلسیم و متیلدوپا)‏‎ 
‏-       افسردگی (داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای) ‏‎ 
‏-       زخم و سوزش سر دل (آنتاگونیست‌های ضد ‏H2‎‏)‏‎ 
‏-       بیماری رفلاکس معده (متوکلوپیرامید)‏‎ 
‏-‏  انواع ضد دردهای مشتق شده از اوپیوم‏‎ 
‏-‏  مشکلات روانی بسیار جدی (داروهای ضد روانپریشی مانند‌هالوپیدرول)‏‎ 
‏-‏  علائم یائسگی (استروژن)‏‎ 
‏ 
سایر علل بالا بودن پرولاکتین عبارتند از‎:  
‎  
کم کاری تیروئید،‎  
انواع تومور‌ها و بیماری‌هایی که به غده هیپوفیز آسیب می‌زنند و یا انجام پرتودرمانی برای از بین بردن ‏تومور‌هایی که ‏در نزدیکی هیپوفیز هستند‎. 
بیماری‌های مزمن کلیه و کبد.‏‎  
در برخی موارد نمی‌توان هیچ علتی برای بالا بودن میزان پرولاکتین پیدا کرد‎.  
‎  
علائم و نشانه‌های هایپر پرولاکتینمیا
‎ ‎هم در مردان و هم در زنان، بالا بودن پرولاکتین می‌تواند موجب نازایی، کاهش میل جنسی و کاهش تراکم ‏استخوان‌ها ‏شود.‏‎  
علاوه بر این ممکن است علائم زیر در زنان ایجاد شود:‏‎  

خشکی واژن که منجر به درد در هنگام دخول در هنگام برقراری رابطه جنسی می‌شود.‏‎ 
اختلالات قاعدگی: 10 الی 40 ‏‎درصد زنان مبتلا به هایپرپرولاکتینمی دچار آمنوره هستنـد، در ‏‏15% موارد آمنوره ‏ثانویـه و 2% موارد الیگومنوره هایپرپرولاکتینمی دیده می‌شـود.  ‏‎ 
تولید شیر در سینه‌ها در حالی که شخص باردار یا در دوران شیردهی نیست که به آن گالاکتوره می گویند. تولید و ‏جریان خودبخودی شیر از پستانها در 30% موارد دیده می ‏شود، در 75‏‎%‎‏ موارد هایپرپرولاکتینمی آمنوره ‏و ‏گالاکتوره بطور همزمان دیده می‌شـود.‏‎ 
علایم بالینی مربوط به اثرات افزایش سایز توده پرولاکتینوما شامل، اختلال بینایی، سردرد، سرگیجه ، تهوع و استفراغ ‏‏می‌باشد‎.  

افزایش پرولاکتین در مردان نیز ممکن است منجر به علائم ذیل شود‎:  
‏-  اختلالات نعوظ  (بصورت داشتن مشکل در نعوظ آلت یا حفظ حالت نعوظ)‏‎.  
‏-  بزرگ شدن سینه‌ها یا ژنیکوماستی‎.  
‏-  کاهش حجم عضلانی بدن و کم شدن موهای بدن‎.‎ 
‏- کاهش عملکرد گونادها،

بالا بودن پرولاکتین چگونه تشخیص داده می‌شود؟‎  
‎ ‎برای تشخیص افزایش تولید پرولاکتین، از آزمایش خون استفاده می‌شود.‏‎ 
‎درصورتی‌ که میزان پرولاکتین خون شخص بالا باشد، برای پی بردن به اولین علت افزایش پرولاکتین سطح هورمون ‏های تیروئیدی اندازه گیری می شود.‏‎  
در صورتی که مشکوک به پرولاکتینوما (تومورهای غده هیپوفیز) شویم، ‏‎  MRI ‎درخواست می‌شود، ‏‎ ‎تا وضعیت ‏تومورهای غده هیپوفیز و اندازه آن‌ها بررسی شود‎.‎ 
‏-‏ بعضی موارد آدنوم هیپوفیزی بزرگ در‎ MRI ‎دیده می‌شود اما افزایش اندکی در پرولاکتین سرم وجود دارد. ‏‏مورد فوق به دو علت اتفاق می‌افتد یکی این‌که ماکرو آدنومای غیر عملکردی (‏Non-Functional Hypophyseal ‎Adenoma‏) با انتشار به بالای کیاسمای اپتیک ‏و فشردن ساقه کیاسمای اپتیک اتفاق می‌افتد و دیگری ناشی از مشکل ‏اندازه گیری سطح هورمون به روش های ایمنواسی است که به آن پدیده ‏‎ hook effect ‎می گویند. در این موارد به ‏دلیل کمبود سطح آنتی‌بادی ضد پرولاکتین در واکنش، میزان پرولاکتین ‏کمتر از سطح موجود، برآورد می‌شود. برای ‏رفع این مشکل سرم رقیق شده و اندازه‌گیری مجدد سطح ‏پرولاکتین در سرم رقیق شده انجام  می‌شود. ‏‎ 
‏-‏ افتراق بین دو شکل فوق بسیار مهم است زیرا آدنومای غیرعملکردی هیپوفیز با درمان جراحی برطرف ‏‏می‌شود اما هایپرپرولاکتینمی با درمان دارویی برطرف می‌شود.‏‎ ‎بنابراین اگر بعد از رقت سرم سطح پرولاکتین همچنان ‏پایین باشد نشان دهنده یک آدنومای غیرعملکردی هیپوفیز است.‏‎ 
‏-‏ اندازه‌گیری پرولاکتین در اوایل صبح و در حال ناشتایی صورت می‌گیرد. پس از تحریک پستان، نزدیکی ‏‏جنسی، ورزش و استرس و انجام معاینه ژنیکولوژیک نباید تست انجام شـود.‏‎ ‎ 
‏-‏ اگر میزان پرولاکتین بیشتر از‎ mU/L1000 ‎باشد، گرافی از هیپوفیز جهت بررسی هیپوفیز انجام می‌شود. ‏‏علایم موجود در گرافی هیپوفیز شامل بزرگ شدن خود هیپوفیز، دمینرالیزاسیون و فرورفتگی غیر متقارن ‏نشان دهنده ‏ماکرو آدنوما می‌باشد.‏‎ 
‏-‏ ‏ امروز به جای انجام گرافی ساده جمجمه از‎ CT ‎اسکن یا‎ MRI ‎استفاده می‌کنیم در ضمن انجام‎ MRI ‎بهتر از‎ ‎‎CT ‎اسکن است، ‏‎ MRI ‎با استفاده از گادولینیوم در تشخیص ضایعات هیپوفیز بسیـار حساس است‎.  
‎  
آزمایش پرولاکتین چگونه انجام می‌شود؟‎  
‎ ‎این آزمایش تنها چند دقیقه طول می‌کشد و نیازی به آمادگی خاصی قبل از انجام تست نیست، ولی بهتر است ‏موارد ذیل ‏رعایت شود‎:  
‎‏- ‏‎      ‎معمولا این تست سه یا چهار ساعت بعد از بیدار شدن در صبح انجام می‌شود.‏
‏-‏ مانند سایر آزمایشات خون، توسط سرنگ از خون شما نمونه‌برداری می‌شود‎.‎
‏-‏ مطمئن شوید که قبل از انجام آزمایش در مورد تمامی داروهایی که مصرف می‌کنید به پزشک خود اطلاع ‏داده‌اید تا ‏تداخلات دارویی مدنظر گرفته شده و راهنمایی های لازم انجام شود.‏
‏-‏ اختلالات خواب، استرس بالا و انجام ورزش‌های پرفشار نیز می‌تواند بر نتایج آزمایش تاثیرگذار باشد.‏
‏-‏ در بعضی موارد، هایپرپرولاکتینمی بدون علایم کلینیکی دیده می‌شود که در این موارد هایپرپرولاکتینمی ممکن ‏‏است به دلیل وجود ماکروپرولاکتین باشد در این صورت تست ماکروپرولاکتین با استفاده از پلی‌اتیلن گلیکول ‏‏(‏PEG‏) انجام می‌شود. ‏‎ 
در موارد هایپرپرولاکتینمی جهت رد کردن آکرومگالی اندازه‌گیری‎ IGF- I ‎توصیه می‌شود. ‏
‎ 
درمان:‏‎  
هدف از درمان عبارت است از:‏‎   
‏1‏‎-‎‏  رساندن پرولاکتین سرم به حد نرمال و کاهش علایم ناشی از افزایش پرولاکتین سرم مثل قاعدگی‌های ‏نامرتب، ‏نازایی و اختلالات جنسی‎.  
‏2-  کاهش سایز تومور و اصلاح میدان دید‎  
‏3-  برگرداندن عملکرد هیپوفیز به سطح نرمال‎  
‏4-  بهتر کردن کیفیت زندگی
‎ 
اندیکاسیون های درمان عبارتند از‎:‎
‏1-  تمام موارد ماکروآدنوما‎  
‏2-  بیماران با علایم سردرد ،میدان دید قاعدگی نامرتب و نازایی‎  
‏3- ‏‎ ‎بیماران با علائم کمبود استروژن و استئوپنی‎ 
‏ درمان آن هم استفاده از آگونیست های دوپامین (نظیر ‏cabergoline‏ و یا ‏bromocriptine‏) می باشد. ولی ‏‏قبل از شروع به درمان باید تست های تیروئید چک شود و اگر بیمار کم کاری تیروئید داشت ابتدا آن درمان شده و ‏‏اگر باز هم پرولاکتین بیمار بالا بود درمان اختصاصی آن شروع شود.‏‎ 
مجدد دقت شود که مصرف داروهایی مثل هالوپریدول، فنوتیازین‌ها، متیل دوپا، استروژن، ضدافسردگی‌ها، ‏رزرپین، متوکلوپرامیـد به دلیل ‏مهار دوپامین سبب هایپرپرولاکتینمی می‌شونـد.‏‎ 
‎ 
استئوپنی و هایپرپرولاکتینمی‎ ‎ 
هایپرپرولاکتینمی سبب کاهش میزان استروژن سرم می شود. در نتیجه این بیماران، مستعد استئوپنی به دلیل ‏هیپواستروژنمیا ‏می‌باشند. میزان کاهش استخوان بستگی به طول مدت کمبود استروژن و هیپوگنادیسم ناشی از آن ‏دارد. در یک مطالعه ‏مقطعی در 45 بیمار پرولاکتینوما، 22% از بیماران دچار استئوپنی واضح بودند و نسبت به ‏همسالان خود نمره‎ Z ‎کمتری داشتند. زنان تحت درمان هایپرپرولاکتینمی، نیاز به اندازه‌گیری دانسیته استخوان به ‏صورت پریودیک دارند و ‏باید درمان‌های تکمیلی جهت هیپواستروژنمی دریافت کنند. پس از بازگشت پرولاکتین ‏به سطح نرمال در بیماران ‏هایپرپرولاکتینمی، میزان استروژن به سطح نرمال برمی گردد.‏

پرسش و پاسخ