2- چالش های آزمایشگاهی تشخیص ناباروری زنان - قسمت دوم (فولیکولهای تخمدان)

ساختار فولیکولهای تخمدانی؟

‏  تخمک ها، در واقع همان اووسیت های اولیه نابالغ (‏immature primary oocyte‏) می باشند که توسط ‏ساختار سلولی به نام فولیکولهای ابتدایی (‏Primordial follicle‏) احاطه می شود. ‏

‏  فولیکول ساختاری است که بخشی از تخمدانها را تشکیل میدهد و تخمک (واحد ساختمانی دستگاه تناسلی زنان ‏که به آن اووسیت و یا اووم نابالغ نیز گفته می شود) سلولی است که از دیواره داخلی فولیکول بصورت منظم و ‏در سیکل قاعدگی بالغ  و آزاد میشود . ‏

  تخمکهای ابتدایی در دوره جنینی بین هفته 10 تا 30 تشکیل شده و تعدادش به 6-7 میلیون می رسد و سپس ‏کاهش می یابد. در بدو تولد هر نوزاد دختر با یک میلیون الی یک میلیون دویست هزار اووسیت متولد می ‏شود. ‏

  این کاهش همچنان ادامه یافته و در ابتدای بلوغ به 300 تا 500 هزار می رسد. ‏

  از جهت کمیت و کیفیت ذخیره تخمکها، رزرو تخمدانی و زمان وقوع حوادث تولید مثلی نظیر بلوغ و یائسگی ‏بین زنان مختلف تفاوت بسیاری وجود دارد. ‏

  علاوه بر مسائل محیطی، اجتماعی، اقتصادی، عادتهای رفتاری و اشکالات آناتومیک، مسائل ژنتیک نیز در ‏باروری افراد اثر می گذارند. ‏

  فرضیاتی در مورد ارتباط برخی ژنهای خاص از جمله موتاسیون ‏BRCA1‌‏ وکاهش رزرو تخمدانی مطرح ‏است که برای اثبات آنها نیاز به بررسیهای بیشتر وجود دارد.‏

  ‏ مصرف سیگار از عادات مضری است که اثر آن بر کاهش ذخیره تخمدان تایید شده اما کاهش نشانگرهای ‏ذخیره تخمدانی در مصرف آن همیشه رخ نمی دهد.‏

  با گذشت زمان ، عملکرد تخمدان ها تغییر می کند. در زمان بلوغ، که تخمک گذاری و قاعدگی شروع می ‏شوند و در هر ماه یک تخمک تکامل یافته و از یکی از تخمدان ها رها می شود.‏

  علاوه بر تخمک، فولیکول دارای سلول های دیگری هم هست که استروژن لازم برای بالغ شدن تخمک را ‏آزاد می کند که به آن سلولهای گرانولوزا گفته شده و تعداد آنها تحت کنترل گونادوتروپینهای خون افزایش و ‏تحت کنترل تستوسترون خون کاهش می یابد.‏

  فولیکولهای ابتدایی شامل فقط یک لایه سلول گرانولوزای پهن بوده و قطری در حدود 0.03 تا 0.05 میلی متر ‏دارند. این سلولها می توانند تا 50 سال بصورت نهفته در تخمدانها باقی بمانند.‏

  فولیکول های اولیه (که حاوی سلولهای گرانولوزای مکعبی شکل بوده و قطری در حدود 0.1 میلی متر دارند) ‏از فولیکول های ابتدایی (پریموردیال) منشأ می گیرند که با تغییراتی هم از نظر هیستولوژیک و هم هورمونی ‏به فولیکول اولیه تبدیل می شودو طی آن سلولهای گرانولوزا از حالت پهن به سلول های مکعبی تبدیل می شوند. ‏این سلولها رسپتورهای ‏FSH‏ را در سطح خود ظاهر کرده اما تا زمان تبدیل آنها به فولیکولهای آنترال غیر ‏وابسته به گونادوتروپین ها می باشند (هرچند مطالعات ‏in vitro‏ نشان دهنده آن است که ‏FSH‏ باعث تسهیل ‏روند رشد فولیکولی و آغاز تحریک فولیکولهای ابتدایی می شود).‏

‏  در فولیکولهای اولیه یک لایه کپسولی پلیمری از گلیکوپروتئین به نام زونا پلوسیدا (‏zona pellucida‏) ‏بدور اووسیت تشکیل می شود که حتی بعد از تخمک گذاری همراهش بوده و شامل آنزیمهایی است که به نفوذ ‏اسپرم به داخل تخمک، کمک می کند.‏

‏  سپس این فولیکولها به فولیکولهای ثانویه تبدیل می شوند (که حاوی چندین لایه سلول گرانولوزا بوده و ‏سلولهای تکا هم در این مرحله دیده می شود و قطری حدود 0.2 میلی متر دارد). در این فولیکول دو لایه از  ‏سلولهای تکای داخلی و خارجی تشکیل می شود که مابین آنها هم توسط یک شبکه توری مانند از عروق ‏مویرگی پر می شود.‏

  فولیکولهای ثانویه هم در روند تغییرات بعدی به فولیکولهای ثالثیه و یا آنترال تبدیل می شود.‏

  فولیکول ثالثیه براساس اندازه به رده های مختلف طبقه بندی می شود که اندازه آنها بین 0.2 تا 5 میلی متر می ‏باشد. تا حدود روز 4 تا 6 چرخه قاعدگی، تنها یکی از فولیکول های ثالثیه باقی می ماند و به رشد خود تا ‏روز 13 سیکل ادامه داده و تا رده 8 رشدی خود می رسد (قطری حدود 20 میلی متر) و بقیه فولیکول های در ‏حال رشد تحلیل می روند (به این فرآیند آترزیا atresia می گویند). 

‏  سلولهای گرانولوزا فولیکولهای آنترال رسپتورهای بسیار حساس به گونادوتروپین ها (بویژه ‏FSH‏) دارند که ‏این هورمون سبب افزایش تولید استروژن توسط این سلولها می شود. هم استروژن و هم ‏FSH‏ در تسریع ‏روند رشدی فولیکول های آنترال اهمیت دارد.‏

  فولیکولهای آنترال در سونوگرافی قابل تشخیص بوده و یکی از معیارهای تعیین ذخیره تخمک شمارش این ‏فولیکولها در روز سوم قاعدگی می باشد.‏

  سلولهای تکا در این مرحله رسپتورهای ‏LH‏ را در سطح خود ظاهر کرده و تحت تاثیر همین هورمون تولید ‏آندروژن ها بویژه آندروستندیون افزایش یافته و این هورمون ها در سلولهای گرانولوزا آروماتیزه شده و ‏تبدیل به استروژن (بویژه استرادیول) می شوند. بنابراین یک افزایش شدید در میزان استروژن ها توسط ‏فولیکولهای ثالثیه ایجاد می شود. بعبارتی ‏LH‏ تولید آندروژن ها در سلولهای تکا را افزایش داده و به دنبال آن ‏سطح استروژن ها هم افزایش می یابد.‏

  سلولهای گرانولوزا یک سری هورمون های پپتیدی تولید می کند که جزو خانواده ‏Transforming Growth Factor (TGF)/activin‏ می باشد که عبارتند از: ‏Relaxin، ‏inhibin A، ‏inhibin B، ‏activin، ‏follistatin‏ و ‏AMH‏.‏

  نقش ‏activin‏ عبارتست از: تکثیر سلولهای گرانولوزا، تنظیم بیان رسپتورهای ‏FSH‏ و ‏LH، افزایش رهایی ‏گونادوتروپین ها با تاثیر روی هیپوتالاموس و هیپوفیز، افزایش فعالیت آنزیم آروماتاز برای تبدیل آندروژن ها ‏به استروژن ها در سلولهای گرانولوزا، مهار تولید آندروژن ها، افزایش تولید ‏inhibin‏ و ‏folliastatin‏ و ‏در نهایت تشدید مرحله رشدی اووسیت ها می باشد.‏

  دو نوع ترکیب ‏inhibin‏ مشاهده می شود. ‏inhibin A‏ از دو زیر واحد آلفا و بتا-‏A‏ و ‏inhibin B‏ از دو ‏زیر واحد آلفا و بتا-‏B‏ تشکیل شده است. هر دو باعث مهار ترشح ‏FSH‏ از آدنوهیپوفیز شده. ‏

‏  مولکول ‏inhibin A‏ از کورپوس لوتئوم هم ترشح می شود. در مرحله ابتدایی فاز فولیکولار سطح ‏inhibin A‏ به میزان کم ترشح شده و سپس در مرحله انتهایی فاز فولیکولار افزایش یافته و در ‏mid-luteal phase‏ ‏به پیک خودش می رسد. ‏

  تولید ‏Inhibin B‏ توسط سلولهای گرانولوزای فولیکولهای ثالثیه افزایش یافته و به همراه افزایش استرادیول ‏یک اثر مهاری در تولید ‏FSH‏ در انتهای فاز فولیکولار ایجاد می کند. سطح آن در هنگام تخمک گذاری به ‏ماکزیمم خودش می رسد. ‏Inhibin B‏ بر روی سلولهای تکای هم تاثیر گذاشته و تولید آندروژن ها را افزایش ‏می دهد.‏

  هورمون ‏AMH ‌‏ هم که از سلولهای گرانولوزای فولیکولهای پره آنترال و آنترال کوچک تولید می شود، با ‏مهار بسیج افراطی رشد فولیکولی که بصورت سیکلیک در حال افزایش است و توسط ‏FSH‏ تحریک شده ‏است، از فعال شدن تعداد زیادی ‏فولیکول ابتدایی جلوگیری می کند و در نتیجه نقش مهمی در ‏فولیکولوژنزیز ‏دارد. به نظر می رسد سطح این هورمون بازتابی از میزان رشد فولیکولهای ‏non-FSH dependent‏ می ‏باشد. زمانی که فولیکول مراحل رشد وابسته به ‏FSH‏ خود را طی می کند و بالغ می شود تولید این هورمون ‏هم قطع می شود.‏

  تا این مرحله اووسیت ها در مرحله اولیه بوده و در فاز پروفاز میوز ‏I‏ متوقف شده اند. طی مرحله قبل از ‏تخمک گذاری ادامه میوز صورت گرفته و در مرحله اووسیت ثانویه که شامل مرحله متافاز ‏II‏ می باشد، ‏متوقف می شود. ‏

  در روز 12 تا 13 سیکل، تولید هورمون محرک لوتئینی کننده (‏LH‏) اوج می گیرد (که به آن ‏LH Surge‏ ‏می گویند) و این امر باعث تبدیل فولیکول آنترال به فولیکول غالب  می شود که همان مرحله انتهایی فولیکول ‏ثالثیه است و به آن فولیکول قبل از تخمک گذاری هم (‌ The late tertiary or pre-ovulatory follicle‏) می گویند و شامل یک حفره پر از مایع می باشد (آنتروم) بوده و به آن فولیکول گرافین ‌‏(‏Graafian‏) هم می گویند که طی ۲۴ تا ۳۶ ساعت بعدی همگام با افزایش ‏FSH‏ فولیکول پاره شده و ‏اووسیت ثانویه را آزاد می کند.‏

  بعبارتی هورمون ‏LH‏ مسئول بلوغ نهایی فولیکول و اووسیت ها می باشد.‏

  کل فرآیند فولیکولوژنز 375 روز طول می کشد، بعبارتی از زمان بیدار شدن گروهی فولیکول ابتدایی تا وقوع ‏تخمک گذاری 375 روز طول می کشد و فولیکول ابتدایی که در یک سیکل بیدار (‏awakened‏) می شود در ‏سیکل 13 تکلیفش مشخص می شود و یا به فولیکول غالب تبدیل می شود و یا تحت فرآیند آپوپتوزیز قرار ‏گرفته و تحلیل می رود.‏

  تبدیل یک فولیکول ابتدایی بیدار شده به فولیکول ثانویه 290 (فولیکول های پره آنترال) روز زمان می برد. در ‏این مدت فولیکول های ابتدایی و اولیه نه به گونادوتروپین ها حساس هستند و نه ‏AMH‏ تولید می کنند.‏

  مدت زمان لازم برای تبدیل فولیکول ثالثیه به فولیکول غالب نیز 50 روز طول می کشد.‏

‏  از ابتدای رشد و تحریک فولیکولیهای ثانویه (پره آنترال) تا زمانی که فولیکول آنترال به قطر حدود 2 تا 6 ‏میلی متر برسد هورمون ‏AMH‏ از سلولهای گرانولوزای تولید می شود که میزان آن بستگی به تعداد ‏فولیکولهای کوچک آنترال دارد (که میزان این فولیکولها هم خود بستگی به میزان ذخیره فولیکولهای ابتدایی ‏تخمدان دارد).‏

  در هر ماه، 500 یا تعداد بیشتری از تخمک ها در داخل تخمدان تجزیه می شوند و هرگز رشد نمی کنند یا ‏برای بارور شدن احتمالی آزاد نمی شوند.‏

  در سیکل منظم، فولیکول های مختلفی بزرگ و بالغ میشوند، اما تنها یک فولیکول می تواند پروسه بالغ شدن ‏را در هر ماه کامل کند. ‏

  توجه شود که فرآیند فولیکولوژنز یک فرآیند مداوم و همیشگی بوده و در هر لحظه در تخمدان ها مراحل ‏مختلف فولیکولی دیده می شود. ‏

  در هر سیکل تخمک بطور تصادفی از یک تخمدان آزاد می شود و گاهی هر دو تخمدان با هم تخمک گذاری ‏می کنند.‏

  از دست دادن 500 تخمک در این ماه به این معنی است که ذخائر تخمک زنان به صورت جهشی در حال ‏کاهش است.‏

  حتی اگر ذخائر تخمک ها تخلیه شود، باز هم تخمک وجود دارد. از این رو می توان آنها را با درمان دارویی ‏تحریک نمود تا رشد کنند و از تخمدان ها رها شوند. به این امر (( القای تخمک گذاری )) می گویند.‏

  در پایان سنین باروری، معمولاً در سن 45 سالگی ، نسبتاً تعداد کمی از تخمک ها باقی می مانند که در بین ‏آنها تعداد زیادی دارای اختلالات ژنتیکی هستند.‏

  ذخیره تخمک در زنان یائسه به حدود 1000 عدد می رسد.‏

‏  بنابراین در کل دوره فعال جنسی یک خانم فقط حدود 400 فولیکول به مرحله نهایی رشد خود رسیده و تخمک ‏آزاد می کنند.‏

پرسش و پاسخ