آغاز غربالگری 58 اختلال متابولیک نوزادان در ایران (قسمت شانزدهم – مروری بر بیماری کم کاری مادرزادی تیروئید) قسمت اول

گردآوری شده توسط : گروه تحقیقاتی آزمایشگاه نیلو
آخرین به روز رسانی: 1397/02/02
در ادامه مباحث قبلی به توضیح یک بیماری تقریبأ شایع در ایران که در این پروسه مورد غربالگری قرار می گیرد، می پردازیم.
 
علت بیماری:
کم کاری مادرزادی تیروئید یا CH (Congenital Hypothyroidsm) به نوعی از کم کاری تیروئید اطلاق می‌شود که از زمان تولد وجود داشته باشد. این بیماری یکی از شایعترین علل قابل پیشگیری عقب ماندگی ذهنی محسوب می شود. كم كاری تیروئید به سه نوع دسته طبقه بندی می شود: اولیه (که در آن غده تیروئید توانایی ساخت هورمون تیروئید را ندارد)، ثانویه (نوع هیپوفیزی و یا مرکزی که در آن غده هیپوفیز منشاء اختلال در تولید هورمون TSH می باشد)، ثالثیه (هیپوتالاموسی و یا محیطی که ناشی از اختلال در فعالیت، سوخت و ساز و یا انتقال هورمون های تیروئید می باشد). در 85 درصد موارد کم کاری تیروئید از نوع اولیه است و در 15 درصد موارد از نوع ثانویه یا ثالثیه می باشد. در دو نوع اخیر كمبود TSH (هورمون تحریك كننده تیروئید) و یا كمبود TRH(هورمون آزاد كننده تیروتروپین) باعث كمبود T4 (یكی از هورمون های تیروئیدی) و در نتیجه کم کاری تیروئید می شود که ممکن است بصورت مادرزادی همراه با دیسپلازی سپتواپتیك (septo optic dysplasia) و شکاف کام بوده و یا در كودكی در اثر ضربه، عفونت، تومور هیپوفیز و یا ایدیوپاتیك (بدون علت) به وجود آید. اختلال در تولید TSH بندرت به تنهایی بچشم می خورد و عموماً با کمبود دیگر هورمون های هیپوفیز نیز همراه می باشد.
غده تیروئید در هفته 10- 4 جنینی تکامل یافته و در جلوی گردن مستقر می شود. وجود اختلال در تشکیل و یا در مسیر حرکت بافت تیروئید می تواند باعث آپلازی (عدم تشکیل)، دیسپلازی (تشکیل ناقص) و یا قرارگیری غده تیروئید در محلی نابجا (اکتوپیک) گردد.
در دوران جنینی، غده تیروئید همچون دیگر دوران زندگی برای سنتز هورمون ها به وجود مقدار کافی از ید نیاز دارد و در زمان بارداری با غده تیروئید مادر بر سر جذب ید رقابت می کند. در مناطق دچار کمبود ید، وجود این رقابت منجر به بزرگ شدن غده تیروئید یا گواتر می شود. تولید یا سنتز هورمونهای این غده یعنی تیروکسین (T4) و تری یدو تیرونین (T3) تحت کنترل هورمون TSH (مترشحه از غده هیپوفیز) صورت می گیرد. ترشح TSH هم تحت تاثیر فعالیت TRH (مترشحه از هیپوتالاموس) می باشد. علاوه بر نقش تنظیمی TSH و TRH، غلظت هورمونهای تیروئید در بدن تحت تاثیر عوامل دیگری نیز می باشد، از قبیل: ناشتایی طولانی مدت، سوءتغذیه مزمن، بیماریهای حاد و شدید و مصرف برخی از داروها که در این موارد علیرغم نرمال بودن غلظت T4 آزاد و TSH، غلظت T3 کاهش یافته و در نتیجه کاتابولیسم کاهش می یابد.
TBG (Thyroxin Binding Globulin) نوعی پروتئین است که در کبد ساخته شده و وظیفهٌ حمل هورمونهای تیروئید در خون را بر عهده دارد. غلظت TBG در دوران بارداری و جنینی افزایش می یابد و مصرف داروهایی مانند فنی توئین، فنوباربیتال و کاربامازپین باعث کاهش غلظت آن می گردد. در ضمن کاهش TBG در سندرم نفروتیک مادرزادی، بدلیل کاهش تولید کبدی و یا افزایش دفع ادراری آن، نیز دیده می شود.
تیروئید تنها منبع تولید T4 در بدن است، در حالیکه قسمت اعظم T3 از تغییرات صورت گرفته برروی T4 (در بافت های محیطی بدن) بدست می آید.
حدود 70% تیروکسین (T4) موجود در خون به TBG و میزان کمتری از آن به پروتئین های دیگر مثل آلبومین متصل می شود و فقط حدود 3% آن به صورت آزاد (Free T4) در خون گردش می کند. حدود نیمی از T3 نیز به TBG و اندکی کمتر از 50% آن به آلبومین متصل و فقط 3/0% آن به صورت آزاد (Free T3) در خون وجود دارد.
نیمی از تكامل مغز انسان در شش ماه اول بعد از تولد صورت می گیرد که این فرآیند تا تا سه سالگی تکمیل می شود. در این فرآیند هورمون تیروئید برای رشد و تکامل سیستم عصبی و مغز نقشی اساسی دارد. در دوران بارداری هورمونهای T4 و T3 از جفت عبور کرده ولی TSH قابلیت عبور از جفت را ندارد. آنتی بادی های ضد تیروئید نیز قابلیت عبور از جفت را دارند و می توانند باعث بروز کم کاری و یا پرکاری در تیروئید نوزاد شوند. زمان دقیق و بحرانی اثرات کمبود هورمون تیروئید معلوم نیست، ولی کم کاری تیروئید هر چه زودتر تشخیص داده شود، احتمال عقب ماندگی مغزی نوزاد نیز كمتر خواهد بود. ضریب هوشی کودکانی كه کم کاری تیروئیدشان در زیر سه ماهگی تشخیص داده و درمان شده است، بیشتر از 90 می باشد، ولی بعد از سه ماهگی ممكن است این ضریب هوشی تنها در یک سوم کودکان مشاهده می گردد.
حدود یک سوم T4 مادری از جفت عبور کرده و نقش بسزایی در تکامل جنینی ایفا می کند، بخصوص زمانی که غده تیروئید جنین هنوز قادر به تولید T4 نمی باشد (یعنی تا 20 هفتگی که غده تازه شروع به تولید T4 کرده و بتدریج سطح آن افزایش می یابد). بنابراین در صورت عدم کنترل دقیق مادر مبتلا به کم کاری تیروئید، ممکن است جنین وی دچار مشکلات عصبی شود. حساسترین زمان ابتدای سه ماهه سوم بارداری و دومین زمان حساس در تکامل سیستم عصبی مغزی، ماه اول تولد نوزاد می باشد. اما این سیستم کماکان تا سن 4-3 سالگی، به غلظت هورمونهای تیروئید وابسته خواهد بود.
در نوزادان نارس بدلیل عدم تکامل سیستم هیپوتالاموس – هیپوفیز – تیروئید و شیوع مشکلات سلامتی، میزان شیوع کم کاری گذرای تیروئید و سندرم هایپوتیروکسینمیای گذرا بالا می باشد.
بلافاصله پس از تولد در نوزاد طبیعی و فول ترم (نوزادانی که سروقت بدنیا آمده اند)، TSH بطور ناگهانی افزایش یافته (TSH surge) و حتی می تواند در 30 دقیقه اول پس از تولد به حدود 70 mIU/l برسد. این افزایش معمولاً 5-3 روز بعد از تولد فروکش می کند. افزایش سریع TSH باعث افزایش 2 تا 6 برابری سطح T3 و T4 شده، که تا هفته 5-4 تولد نیز ادامه خواهد داشت.
به علت وجود علائم غیراختصاصی و خفیف در بدو تولد، تنها كمتر از یك سوم نوزادان ‌از روی علائم كلینیكی تشخیص داده می شوند و این مسئله اهمیت انجام آزمایش های شناسایی موارد هیپوتیروئیدی به شكل بیماریابی پاراكلینیكی (=غربالگری) را برای تمام نوزادان در ابتدای تولد مشخص می سازد. تعداد قابل ملاحظه ای از این نوزادان ممكن است در آزمایش‌های غربالگری اولیه سالم تلقی شوند، ولی علائم نارسایی در آنها به تدریج آشكار خواهد شد. علت این پدیده وجود باقیمانده نسج فعال در بدو تولد است (هیپوپلازی-اكتوپی) که با رشد نوزاد به تدریج نارسا شده و دیگر تكافوی جثه بیمار را در كودكی نخواهد داد.
کم کاری مادرزادی تیروئید، با اختلاف زیاد در صدر شایع‌ترین انواع کم کاری تیروئید قرار می‌گیرد، طوری که حدود 90 درصد از موارد ابتلا به کم کاری تیروئید در نوزادان، از این نوع (دیس ژنزی) می باشد. کم کاری مادرزادی تیروئید هنگامی ایجاد می‌شود که قسمتی از سیستم تیروئید جنین به درستی تشکیل نشود، در مناطق برخوردار از ید کافی عامل 85% CH همین دیس ژنزی غده تیروئید می باشد. گاهی اوقات این نقص به خاطر آن است که غده تیروئید دقیقاً در محل درست خود تشکیل نشده است (Ectopy). در برخی موارد هم جای غده تیروئید درست است، اما (غده) به طور کامل رشد نکرده است. در موارد نادری هم ممکن است غده تیروئید نتواند هورمون تیروئید را به شکل صحیح ترشح نماید (Dysmorphogenesis). شایعترین علت این اختلال نقص در عملکرد نوعی آنزیم پراکسیداز است. در همه این موارد، نوزاد به عارضه‌ای به نام "اختلال در بیوسنتز هورمون تیروئید" مبتلا می‌شود. ژن‌هایی که عامل ایجاد این بیماری هستند هم از طرف پدر و هم از طرف مادر به ارث می‌رسند. والدینی که یک کودک مبتلا به کم کاری مادرزادی تیروئید دارند، احتمال آنکه یک نوزاد دیگر مبتلا به این عارضه به دنیا بیاورند، در هر زایمان 1 به 4 خواهد بود.
کم کاری تیروئید مادرزادی گذرا (موقت)
تقریباً در 10 درصد از نوزادانی که دچار کم کاری مادرزادی تیروئید هستند، این عارضه گذرا یا موقتی خواهد بود. پنج علت اصلی بروز این بیماری عبارتند از:
- مصرف داروهای ضد پرکاری تیروئید در دوران بارداری تیروئید در دوران بارداری توسط مادر (مانند متی مازول، پروپیل تیواوراسیل، آمیودارون و ...)،
- در معرض موادی که ید بالایی دارند (مثل مصرف جلبک های دریایی خوراکی، ید رادیو اکتیو، بتادین، شربت اکسپکتورانت و ...)،
- کمبود ید که به عنوان شایعترین علت کم کاری تیروئید گذرا در جهان گزارش شده است (بطور کلی افزایش و یا کاهش دریافت ید در مادر می تواند منجر به کم کاری مادرزادی تیروئید شود).
- وجود آنتی بادیهای بلوک کننده گیرنده تیروتروپین،
- مصرف داروهایی که بخاطر بیماریهای خود ایمنی غده تیروئید (مثل تیروئیدیت هاشیموتو و یا بیماری گریوز) جهت درمان کم کاری در دوران بارداری به مادر تجویز شده اند.
کم کاری مادرزادی گذرا تیروئید در کودک می‌تواند از چند روز تا چند ماه طول بکشد، اما نهایتاً به خودی خود برطرف می‌شود و به هیچ درمانی نیاز نخواهد داشت. اگر غده تیروئید در کودک شما در جایگاه درست خود تشکیل شده است و هیچ گونه ناهنجاری در شکل آن دیده نمی‌شود، به احتمال زیاد کم کاری تیروئید وی از نوع گذرا می‌باشد. کم کاری تیروئید که در اثر انتقال آنتی بادیهای مادری از جفت به بدن شیرخوار، می تواند حدود 6-3 ماه به طول انجامد. اثرات داروهای ضد تیروئید مصرفی توسط مادر نیز ممکن است از 3-2 هفته و گاه تا 2 ماه بر سنتز هورمون تیروئید نوزاد باقی بماند. تشخیص گذرا و یا دائمی بودن کم کاری تیروئید و در واقع تشخیص نهایی در هر نوزاد نیاز به پیگیری جدی و مستمر دارد.
کم کاری اکتسابی تیروئید
کم کاری اکتسابی تیروئید که در سنین بالاتر در کودکان و نوجوانان اتفاق می‌افتد، معمولاً به دلیل وجود بیماری‌های اتو ایمیون تیروئید از قبیل بیماری هاشیموتو ایجاد می‌شود. این بیماری در کودکانی که به سن بلوغ می‌رسند یا در سال‌های نوجوانی خود قرار دارند، بیشتر شایع است، اما در کودکان کم سن و سال‌ تر نیز ممکن است بروز کند. بعلاوه این نوع کم کاری تیروئید در دختران شایعتر است.
 
کم کاری تحت حاد تیروئید (Sub-clinical)
در این حالت سطح T4 و Free T4 نرمال بوده، اما سطح TSH اندکی افزایش نشان می دهد با این حال بیمار فاقد هرگونه علائم و یا دارای علائم مختصری می باشد. این افراد حتمأ باید تحت درمان قرار گیرند.
 
سندرم Allan-Herndon-Dudley
در این حالت انتقال T3 به داخل سلولهای عصبی (بدلیل نقص در ماده ای موسوم به ترانسپورتر MCT8) با اختلال مواجه می شود که این امر، باعث افزایش T3 سرم، کاهش T4 و غلظت نرمال TSH می شود و به همین دلیل عقب ماندگی ذهنی اتفاق می افتد.
در موارد دیگری هم بدلیل یک سری سندرم های مادرزادی نوزاد به کم کاری تیروئید مبتلا می شود مثل: Pendred Syn. و Kocher-Debre-Semelaigne Syndrome.
شیوع
شیوع کلی هیپوتیروئیدی (كم كاری) مادرزادی تیروئید در جهان 1 در 5000 بوده و 90-80 درصد آن بدلیل وجود اختلال در ساختمان تیروئید جنین (= دیسژنزی) می باشد. مطالعاتی در ارتباط با میزان بروز بیماری کم کاری تیرویید در دانشگاههای علوم پزشکی مختلف کشور صورت گرفته است، از جمله توسط دکتر عزیزی و همکاران در دانشگاه شهید بهشتی، دکترکرمی زاده و همکاران در دانشگاه فارس و دکتر هاشمی پور و همکاران در دانشگاه اصفهان، متاسفانه نتایج حاصل ازکلیه این مطالعات نشان داده است که بروز بیماری کم کاری تیرویید در نوزادان کشور بسیار بالاست. با توجه به پژوهشهای انجام شده در اصفهان، تهران و شیراز، میانگین بروز کم کاری تیرویید در کشور 1 به 1000 تخمین زده شده است و با مشاهده شیوع بالای این بیماری در ایران و عوارض جبران ناپذیر مغزی آن (که در صورت عدم تشخیص و درمان به موقع ایجاد می شوند) سبب گردید تا این تست غربالگری از سال 1383 بصورت آزمایشی در استان های اصفهان، بوشهر و شهر شیراز اجرا شود. پس از موفقیت آمیز بودن این پروژه، بالاخره از مهرماه 1384 در کل کشور اجرایی شده است.
میزان بروز این بیماری در آمریکا 1 به 5000- 3500، در اروپا 1 به 3000 و در ژاپن 1 به 5800 می باشد. میزان بروز در یونان خیلی بالا بوده و 1 به 800 گزارش شده است. بروز بیماری در دختران بیشتر از پسران است و همینطور شانس ابتلا در بچه های مبتلا به سندرم داون بیشتر از 35 برابر بچه های نرمال می باشد. این بیماری در بعضی از نژادها و اقوام (مانند آسیائی ها) بیشتر دیده می شود. گزارش حاصل از اجرای برنامه کشوری از سال 1384 تا شهریور 1389 نشان می دهد که شیوع بیماری 1 در هر 670 نوزاد زنده است. بروز بالای بیماری CH در ایران چندین عامل دارد که در این میان عواملی مثل کمبود ید، ازدواج فامیلی، بیماریهای اتوایمیون تیروئید، کمبود سلنیوم، احتمال بالا بودن پرکلرات در آب آشامیدنی و موتاسیون های ژنی در این افزایش بروز نقش دارند.
گزارشات علمی نشان میدهد که بروز این بیماری در حال افزایش است. بطور مثال در آمریکا، در سال 1987 میزان بروز 1 به 4000 بوده و در سال 2002 ، این میزان به 1 به 2372 رسیده است. علتهای متعددی برای این افزایش بروز گزارش شده است که عبارتند از:
- بهبود روشهای آزمایشگاهی وافزایش دقت و صحت آزمایشها،
- تغییر آزمون غربالگری اولیه از اندازه گیری T4 به اندازه گیری TSH،
- کمتر کردن حد تمایز آزمون غربالگری که موجب شناسایی موارد خفیف تر بیماری نیز میشود،
- گسترش بیشتر نژاد آسیایی در آمریکا (آسیایی ها استعداد بیشتری برای بروز این بیماری دارند)،
- افزایش تعداد بیشتر دوقلویی
- شانس بیشتر نوزادان نارس برای زنده ماندن (نوزادان نارس شانس بیشتری برای بروز CH دارند)
شیوع فرم ثانویه و ثالثیه خیلی کم بوده و به 1 به 20000 الی 1 به 30000 می رسد.
 
علائم بالینی
در اکثر موارد معمولاً بیماری علامت اختصاصی نداشته که علت آن قابلیت عبور هورمون تیروئیدی مادر از جفت و از این رو ورود آن به بدن جنین می باشد. در ماه اول تولد 10%، تا ماه سوم تولد 30% و در پایان سال اول تولد 70% بیماران علامت خواهند داشت.
تظاهرات بیماری در ابتدای نوزادی:
زردی به مدت طولانی (زردی طول کشنده)
اختلال در شیرخوردن
پف کردن صورت و متورم شدن زبان
طولانی شدن دوره حاملگی (از 42 هفتگی هم بگذرد و دردهای زایمان شروع نشود)
وزن بالای 4 کیلوگرم در هنگام تولد
رنگ پریدگی
هیپوترمی (کاهش دمای بدن)
بنیه ضعیف عضلات (سستی و ناتوانی عضله)، که منجر به کم تحرکی و حرکات آهسته نوزاد می شود.
موهای ضخیم و زبر روی پیشانی
بزرگ شدن ملاج (نقاط نرم جمجمه)، که به بیش از 5 میلی متر می رسد (فقط 3% نوزادان به طور نرمال فونتانل خلفی بزرگتر از 5 میلی متر دارند). گاهی بزرگی فونتانل خلفی از اولین علائم ابتلا به CH باشد.
اختلالات تنفسی (آپنه، تنفس صدا دار و گرفتگی بینی)
یبوست و خشکی شکم به طوری که در هنگام لمس سفت و پُر به نظر می رسد.
 
تظاهرات بیماری در اولین ماه زندگی:
لکه‌دار شدن پوست (mottling) و سیانوز (کبودی) محیطی
ادم در دستگاه تناسلی خارجی
دیسترس تنفسی
مک زدن ضعیف و وزن نگرفتن
یبوست
اتساع شکمی
کندی ضربان قلب
کاهش فعالیت
لتارژی (کمبود انرژی، خواب آلودگی در اغلب اوقات، گیجی و بی حالی زیاد حتی در زمان بیداری)
اختلال تنفسی ناشی از بزرگ بودن زبان
 
تظاهرات بیماری در سه ماه اول زندگی:
فتق نافی
یبوست
پوست زرد (Sallow) و خشک
بزرگی زبان
میکزودم ژنرالیزه (صورت گرد و پف آلود، زبان بزرگ، پل بینی پهن و هیپوتونی)
گریه خشن (گریه با صدای خرخر و گرفته)
سوفل قلبی و کاردیومگالی (= بزرگی قلب)
پلورال افیوژن (آب آوردن ریه) بدون علامت
کم خونی ماکروسیتیک
رشد کم
 
تشخیص کم کاری اکتسابی تیروئید که در کودکان با سن بالاتر دیده می‌شود، می‌تواند بسیار پیچیده‌تر و گمراه کننده باشد. زیرا معمولاً علائم کم کاری تیروئید به طور قابل توجه دیده نمی‌شود و علائمی از قبیل خستگی، بی حالی، کندی افزایش وزن و سایر مشکلاتی که از نظر سلامتی کودک به وجود می‌آید، غالباً به عوامل دیگری غیر از کم کاری تیروئید نسبت داده می‌شود. معمولاً کودکانی که این علائم را داشته باشند، به وفور تحت عنوان کودکان مبتلا به اختلال کم توجهی - بیش فعالی (ADHD) تشخیص داده می‌شوند. با این وجود به نظر می‌رسد که کلیدی‌ترین علائم این بیماری، رشد کم یا فقدان رشد در کودک باشد. همچنین ممکن است کودکان، بسیاری از علائمی که در بزرگسالان شایع است را نشان دهند.
بدون انجام غربالگری نوزادان، تشخیص زودرس، درمان مناسب و به هنگام، کاهش ضریب هوشی و بروز عقب ماندگی ذهنی غیرقابل اجتناب است.
 
سایر مقالات

پرسش و پاسخ