نکات کاربردی در مورد مفاهیم پایه در اختلالات کروموزومی

کروموزوم
واحدهای وراثتی که از والدین به فرزندان می‌رسند و به نسل بعد منتقل می‌شوند به‌وسیلهٔ ساختارهائی در هستهٔ هر یاختهٔ بدن به‌نام کروموزوم انتقال می‌یابند.
به زبان ساده می‌توان کروموزوم‌ها را به بسته‌های مواد ژنتیکی تشبیه کرد که درون هستهٔ سلول‌ها ذخیره شده‌اند؛ و در واقع به شکل مولکول‌های DNA همراه با پروتئین‌ها هستند که به این بسته‌ها فام‌تن، رنگین‌تن یا کروموزوم گفته می‌شود.
کروموزوم ها ساختارهایی نامنظم و نخ مانندند که به آسانی می توان آنها را در مرحله متافاز میتوز مشاهده و شمارش کرد.
هر انسان در مجموع 46 کروموزوم دارد که هنگام لقاح نصف می‌شود. از این 46 کروموزوم دو کروموزوم جنسی اند و جنسیت را مشخص می‌کنند. هر انسان به هنگام لقاح 23 کروموزوم از اسپرم پدر و 23 کروموزوم از تخمک مادر دریافت می‌کند. سلول‌های تخمک و اسپرم هاپلوئید هستند یعنی دارای یک سری از هر کروموزوم‌ند.
در هر کروموزوم‌ واحدهای توارثی منفردی به ‌نام ژن هست. هر ژن بخشی از مولکول اسید دیوکسی ریبونوکلئیک (deoxyribonucleic acid = DNA) است که حامل اصلی اطلاعات توارث محسوب می‌شود.
مولکول DNA شبیه نردبان تاب‌خورده یا مارپیچ دو رشته‌ای است. همهٔ مولکول‌های DNA ترکیب شیمیائی واحدی دارند. هر مولکول متشکل است از یک قند ساده به نام دیوکسی ریبوز (deoxyribose)و چهار باز به‌ نام‌های آدنین (adenine)، گوانین (guanine)، تیمین (thymine) و سیتوزین (cytosine) که به اختصار با حروف A و G و T و C نمایش داده می‌شوند. دو رشتهٔ مولکول DNA متشکل از فسفات و قند هستند و زوج‌های باز، آنها را از هم جدا می‌کنند. به‌سبب ویژگی‌های ساختاری این بازها، همواره A با T و G با C جفت می‌شود. این بازها به ‌ترتیب‌های گوناگون در طول رشته قرار می‌گیرند و این ترتیب، همان رمز توارث است. آرایش‌های گوناگون بازها، تنوع بسیار به DNA از جهت پیام‌های وراثتی (ژنتیک) می‌دهد. همین چهارباز تعیین‌کنندهٔ ویژگی‌های همهٔ جانداران هستند و اینکه جاندار پرنده بشود یا ماهی یا شیر یا میکل‌آنژ، ناشی از آرایش این بازها است.
هر رشتهٔ مولکول از ردیف‌های متناوب قند (S) و فسفات (P)، و پله‌های نردبان تاب‌خورده از چهارباز آدنین (A)، گوانین (G)، تیمین (T) و سیتوزین (C) تشکیل شده است. دو رشته‌ای بودن این مارپیچ و محدودیت آرایش جفتی بازها امکان می‌دهد DNA خودش تکثیر پیدا کند. در جریان تقسیم یاخته، دو رشتهٔ مولکول DNA همراه با جفت بازها از هم جدا می‌شوند، و هر عضو از هر جفت باز به‌هریک از دو رشته چسبیده می‌ماند. آنگاه هر رشته با استفاده از بازهای اضافی یاخته، رشتهٔ مکمل تازه‌ای می‌سازد. وقتی A به رشته‌ای بچسبد،T به‌خود جذب می‌کند، و بر همین قیاس. از طریق همین فرآیند به‌جای مولکول DNA قبلی دو مولکول همسان DNA ایجاد می‌شود.
علم مطالعه کروموزم‌ها سیتوژنتیک خوانده می‌شود.


کروماتید
هر کروموزوم از دو کروماتید تشکیل شده است که از ناحیه سانترومر به هم متصل می شوند.
هر کروماتید از ابر پیچیدگیهای رشته کروماتین و آمیختگی آن با پروتئینهای غیر هیستونی اسکلتی یا زمینه‌ای بوجود آمده است.
دو کروماتید هر کروموزوم متافازی را که در حکم تصویر آینه‌ای یکدیگر هستند، کروماتیدهای خواهر یا کروماتیدهای نظیر می‌نامند.
سانترومر
محل اتصال دو کروماتید خواهر هر کروموزوم متافازی را سانترومر نامند. سانترومر بخش نازکی از کروموزوم که جایگاه آنرا فرورفتگی اولیه نیز می‌نامند. ناحیه سانترومر ناحیه بسیار هتروکروماتینی است و بویژه در بخشهای کناری خود دارای ژنها یا ترتیب‌های نوکلوتیدی تکراری است.


کینه توکور
طرفین سانترمر هر کروموزوم را دو بخش پروتئینی پیاله مانند و متراکم به اسم کینه توکور می‌پوشاند.
هر کینه توکور دارای سه بخش بیرونی و میانی و درونی است.

تلومر
این اصطلاح برای بخشهای انتهایی کروماتید بکار گرفته می‌شود. تلومرها دارای ویژگیهای سلول شناسی خاصی هستند.
تلومرها انتهاهای مولکولهای طویل و خطی DNAای هستند که در هر کروماتید وجود دارد. از سوی دیگر وقتی کروموزومها بوسیله عواملی مثل پرتوهای X یا اثر آلکالوئیدها شکسته شوند، انتهاهای آزاد بدون تلومر آنها چسبنده می‌شود و با سایر کروموزومها ادغام می‌شود.
تلومرها نقشی مهم در پایداری کروموزومها دارند.


انواع کروموزمها از نظر تعداد سانترومر
کروموزومها را از نظر تعداد سانترومرهایشان به کروموزمهای یک سانترومری ، دو سانترومری و چند سانترومری تقسیم می‌کنند وقتی تحت تاثیر عواملی مثل پرتوهای X کروموزمها خرد شوند و قطعاتشان ادغام شود، کروموزومهای به اصطلاح بدون سانترومر ایجاد می‌کنند. این کروموزومها هنگام تقسیم سلولی رفتار عادی مثل سایر کروموزومها را ندارند.

انواع کروموزوم از نظر محل سانترومر
کروموزمهای تلوسانتریک: سانترومر در یکی از دو انتهای کروموزومها قرار گرفته است.
کروموزومهای آکروسانتریک: سانترومر آنها نزدیک به یکی از دو انتهای کروموزوم قرار گرفته در نتیجه یکی از بازوها نسبتا به دیگری بسیار کوچک است از قطعات کروموزومی از محل قرار گرفتن سانترومر از بازوهای کروموزومی می‌نامند.
کروموزمهای متاسانتریک: سانترومر آنها در وسط کروموزوم قرار گرفته و در نتیجه بازوهای کروموزم هم اندازه هستند اکثر کروموزمها دارای یک سانترومر هستند. برخی گونه‌ها سانترومرهای بخش شده‌ای دارند در رشته‌های دوکی به تمامی طول کروموزوم متصلند این کروموزومها را هولوسانتریک گویند.
کروموزومهای ساب متاسانتریک: سانترومر آنها نزدیک به ناحیه وسط کروموزوم قرار گرفته و در نتیجه یکی از بازوها از دیگری کمی بزرگتر است.

ژن‌های بارز (dominant) و نهفته (recessive)
در هر جفت ژن، هریک از ژن‌ها می‌تواند بارز یا نهفته باشد. اگر هر دو بارز باشند ویژگی آنها در شخص نمایان می‌شود. اما اگر یکی بارز و دیگری نهفته باشد، ژن بارز ویژگی را تعیین می‌کند. شکل نهفتهٔ هر ویژگی فقط به ‌شرطی نمایان می‌شود که ژن دریافتی از پدر و مادر، هر دو نهفته باشند. برای مثال، ژن‌های رنگ چشم طبق الگوی بارز - نهفته عمل می‌کنند؛ رنگ آبی نهفته است و رنگ قهوه‌ای بارز. بنابراین هر کودک چشم آبی یا پدر و مادرش هردو چشم آبی هستند یا یکی چشم آبی و دیگری چشم قهوه‌ای (دارای ژن‌ نهفتهٔ چشم آبی) و یا هر دو چشم قهوه‌ای (و هر دو دارای ژن نهفتهٔ چشم آبی). در مقابل، کودک چشم‌‌قهوه‌ای هرگز دو والد چشم آبی ندارد.
اختلالات کروموزمی
هر گونه تغییر در تعداد کروموزوم‌ها و یا چیدمان ماده ژنتیکی در آنها می‌تواند مشکلات تکاملی و یا اختلال در سیستم عملکرد بدن را به همراه داشته باشد.
تغییرات کروموزومی ممکن است از والدین به ارث برسند اما اکثر این تغییرات در زمان تشکیل اسپرم و تخمک و یا در زمان لقاح رخ‌ می‌دهند.
البته از آنجایی که تعادل کروموزومی و ژنی بدن انسان بسیار اهمیت دارد بسیاری از جنین‌هایی که با اختلالاتی چون حذف کامل یک کروموزوم و یا اضافه شدن یک سری از کل کروموزوم‌ها تشکیل می‌شوند در مراحل اولیه رشد و تکامل از بین می‌روند و سقط می شوند.
اما در موارد متعددی نیز این اختلالات کروموزمی در نوزادان و افراد بزرگسال مشاهده می‌شود و بر حسب نوع اختلال علائم مختلفی را از خود بروز می‌دهد.
در اینجا برخی از متداول‌ترین اختلالات و تغییرات کروموزومی مرور می‌شوند.

تغییرات عددی
انسان یک موجود دیپلوئید است. یعنی دو سری کروموزوم 23 تایی (در مجموع 46 کروموزوم) دارد. سیتوژنیک‌دانان وضعیت کروموزومی طبیعی را در زنان و مردان به ترتیب به صورت 46,XX و 46,XY نشان می‌دهند.
در زمان تشکیل سلول ‌تخمک یا اسپرم کروموزوم‌های مشابه با یکدیگر جفت شده و سپس از هم جدا می‌شوند. گاهی اوقات در روند جدا شدگی ممکن است اشتباهاتی رخ دهد و سلول‌های اسپرم و تخمکی ایجاد شوند که یک کروموزوم کمتر یا بیشتر دارند.
زمانی که یک سلول تخمک یا اسپرم طبیعی با این سلول‌های تخمک یا اسپرم غیر طبیعی ترکیب شوند نتیجه آن تشکیل جنینی با تعداد کروموزوم‌های کمتر یا بیشتر (45 یا 47 کروموزوم) است.
این تغییرات کروموزمی موارد زیر را شامل می شود:
الف) زمانی که تعداد کپی‌های یکی از کروموزوم‌ها بیشتر از حد طبیعی است.
این اضافه شدگی می‌تواند در کروموزوم‌‌های جنسی و یا اتوزومال اتفاق بیافتد. اضافه شدن یک کروموزوم به سری کروموزوم‌ها بدن اصطلاحاً تریزومی خوانده می‌شود.
یکی از شایع‌ترین اختلالات کروموزمی تریزومی کروموزوم 21 است که باعث بروز سندرم داون می شود.
اضافه شدن یک کپی از کروموزوم 13 (سندرم پاتو) و کروموزوم 18 (سندرم ادوارد) نیز در برخی نوزادان (این نوزادان با ناهنجاری‌های شدید به دنیا می‌آیند و به فاصله کوتاهی بعد از تولد یا در خردسالی فوت می‌کنند) مشاهده می‌شود.
اضافه شدن کروموزوم‌های جنسی X و Y نیز از جمله اختلالات کروموزمی مشاهده شده است. وجود یک کروموزم X اضافه در مردان باعث بروز سندرم کلاین فلتر می‌شود. اضافه شدن یک کروموزم X در زنان و همچنین مردانی با دو کروموزم Y نیز از ناهنجاری‌های عددی مشاهده شده است.

ب) زمانی که تعداد کپی یکی از کروموزوم‌ها کمتر از حد طبیعی است.
فقدان یک کروموزوم در بدن به مونوزومی موسوم است. ناهنجاری‌های حاصل از فقدان یک کروموزوم به حدی شدید است که در اکثر موارد جنین پیش از تولد سقط می‌شود. تنها کروموزومی که به حالت مونوزومی در نوزادان و یا بزرگسالان مشاهده می‌شود کروموزوم X است و این افراد به سندرم ترنر مبتلا هستند.

ج) زمانی که یک کپی بیشتر از تمامی کروموزوم‌ها وجود داشته باشد.
زمانی از هر نسخه کروموزوم سه تا در سلول‌ها وجود داشته باشد تریپلوئیدی رخ می‌دهد. این وضعیت نیز همانند بسیاری از ناهنجاری‌های کروموزومی با زندگی منافات دارد و باعث سقط جنین می‌شود.

تغییرات ساختاری
گاهی اوقات ساختار کروموزوم‌ها تغییر پیدا می‌کند به طوریکه مواد کروموزومی شکسته شده و در ترکیب جدید دوباره به هم متصل می‌شوند. در این حین امکان دارد بخش‌هایی از کروموزوم‌ها حذف یا اضافه شوند. این تغییرات ساختاری نیز در حین مراحل تشکیل تخم و اسپرم و یا بعد از لقاح و در مراحل اولیه رشد و نمو جنین رخ می‌دهد. گاهی اوقات نیز این تغییرات از والدین به ارث می‌رسند.
برخی از این تغییرات متعادل (balanced) بوده و در آن میزان ماده ژنتیکی کم یا زیاد نمی‌شود. اما تغییرات نامتعادل (unbalanced) با کم یا زیاد شدن ماده ژنتیکی همراه است. این تغییرات موارد زیر را شامل می‌شوند:

الف) جابه‌جایی‌های کروموزومی (ترانسلوکاسیون)
گاهی اوقات قطعه‌ای از یک کروموزوم اتوزومال و یا کروموزوم جنسی شکسته شده و با قطعه کروموزومی دیگری جابه‌جا می‌شود. این جابه‌جایی می‌تواند یک طرفه یا دو طرفه باشد. از آنجایی که عملکرد ژن‌ها در مکان‌های متفاوت تغییر می‌کند ترانسلوکاسیون‌ها تظاهرات بالینی در افراد به همراه خواهند داشت. ترانسلوکاسیون‌ها از جمله تغییرات متعادل محسوب می‌شوند.

ب) حذف‌های کروموزومی (deletion)
در این حالت بخش کوچکی از کروموزوم‌ها حذف می‌شود. اگر این بخش حذف شده حاوی اطلاعات مهمی برای تکامل و انجام عملکردهای حیاتی بدن باشد تظاهرات بالینی آن به صورت ناهنجاری‌ و بیماری در فرد مشاهده می‌شود. اگر این حذف‌ها بزرگ باشند با حیات منافات داشته و باعث سقط جنین می‌شوند.
از جمله سندرم‌هایی که در اثر حذف کروموزمی مشاهده می‌شود سندرم فریاد گربه است. این سندرم در اثر حذف قطعه کوچکی از کروموزوم شماره 5 رخ می‌دهد و با اختلالات متعدد همراه است از جمله آن صدای گریه نوزاد مشابه فریاد گربه همراه است.


ج)اضافه شدگی‌کروموزومی (duplication)
اضافه شدن بخشی از کروموزوم نیز با به هم ریختن تعادل ژنی در بدن ممکن است با اختلالات بالینی متعدد همراه باشد.

د) وارونگی (اینورسیون) و کروموزوم‌های حلقوی
گاهی اوقات قطعه‌ای از کروموزوم شکسته و به صورت وارونه دوباره متصل می‌شود (تغییر متعادل). گاهی اوقات نیز دو انتهای کروموزم به یکدیگر متصل شده و یک کروموزوم حلقوی تشکیل می‌شود که احتمال از بین رفتن و گم شدن بخشی از ژنوم در نقطه اتصال انتهایی وجود دارد.
همچنین به دلیل ساختار خاص کروموزوم‌های وارونه یا کروموزوم‌های حلقوی، در زمان تقسیم و تشکیل سلول‌های تخم یا اسپرم اختلالاتی رخ می‌دهد که نتیجه آن بالا رفتن احتمال بروز سقط‌ جنین و یا به دنیا آمدن فرزندانی حامل اختلالات کروموزمی نامتعادل خواهد بود که مشکلات تکاملی و رفتاری را به همراه خواهد داشت.

ز) زمانی که فرزند هر دو کروموزوم خود را از یک والد به ارث می‌برد (دیزومی تک والدی).
معمولاً هر فرد یک کروموزوم را از مادر و یک کروموزوم را از پدر به ارث می‌برد. اما در مواردی هر دو یکی از کروموزوم‌ها یا بخش‌هایی از آنها از یک والد به ارث می‌رسد. این حالت را دیزومی تک والدی می‌نامند. به دلیل وجود تغییرات اپی‌ژنتیکی روی کروموزوم‌ها ممکن است تعدادی از ژنها در نسخه پدری و یا مادری خاموش شوند که این مسئله می‌تواند باعث اختلالاتی در فرزندان شود. به عنوان مثال دیزومی تک والدی کروموزم 15 در صورتی که دو کروموزوم از پدر به ارث برسد باعث بروز سندرم آنجلمن و زمانی که دو کروموزوم از مادر به ارث برسد باعث بروز سندرم پرادر ویلی می‌شود.
موزاییک کروموزومی
تعداد و ساختار کروموزوم‌های تمامی سلول‌های بدن در بیشتر افراد مشابه یکدیگر است. اما افرادی نیز وجود دارند که در بدن خود رده‌های مختلف سلولی‌ با تعداد و یا ساختارهای متفاوت کروموزومی دارند. وضعیت این افراد همانند موزاییک‌های کف یک اتاق به صورت آمیزه‌ای از الگوهای متفاوت کروموزمی است به همین دلیل به این وضعیت موازییک گفته می‌شود.
در این حالت ساختار و تعداد سلول‌های رده‌ای از سلول‌ها طبیعی و رده‌ای غیر طبیعی است. درصد رده‌های طبیعی و غیر طبیعی در بافت‌های مختلف بدن ممکن است تفاوت کند. شدت علائم بالینی ناشی از تغییر کروموزومی نیز به درصد سلول‌های تغییر یافته بستگی دارد.

تاثیر تغییرات کروموزمی
تاثیری که تغییرات کروموزومی ایجاد می‌کنند به نوع تغییر، کروموزوم‌ها یا ژن‌های درگیر، نوع و تعداد سلول‌های درگیر بستگی دارد.
در برخی موارد تغییر کروموزومی که در تعداد، اندازه و یا ساختار یک کروموزوم ایجاد می‌شود، با مشلات رشدی و تکاملی همراه بوده و عواقب آن به صورت ناهنجاری و یا یک عارضه بروز می‌کند. اما در برخی موارد نیز این تغییر کروموزومی هیچ علائم بالینی با خود به همراه ندارد و فرد از وجود این تغییر کروموزومی بی‌اطلاع است تا زمانی که به دلیل مشکلات باروری و یا سقط‌های مکرر مراجعه می‌کند.
ریسک خطر بروز تغییرات کروموزومی در یک بارداری نیز به عواملی چون تاریخچه خانوادگی، سن مادر در زمان بارداری و نوع تغییر بستگی دارد.
به عنوان مثال ریسک به دنیا آمدن یک فرد مبتلا به سندرم داون ( یک کروموزم 21 اضافی) در صورتیکه والدین خود اختلال کروموزومی متعادل نداشته باشند یک درصد است. در صورتی که سن مادر هنگام بارداری 35 سال یا بیشتر باشد ریسک خطر از این میزان بیشتر خواهد شد.
چگونه می‌توان تغییرات کروموزومی را شناسایی کرد
آزمایش کاریوتیپ چیست؟
بررسی تغییرات کروموزومی در یک فرد با انجام آزمایش کاریوتیپ امکان پذیر است.
کاریوتیپ به زبان ساده تصویری است که از کروموزم‌های یک فرد گرفته می‌شود و در آن تعداد و ساختار کروموزوم‌ها مشخص می‌شود این آزمایش را می‌توان بر روی نمونه‌های خون، مغز استخوان، بافت یا نمونه‌ جنین انجام داد.
برای انجام آزمایش کاریوتیپ ابتدا سلول‌های خون، مغز استخوان، یا بافت‌های جنینی در محیطی سرشار از مواد غذایی و ویتامین های لازم و در حضور مواد تحریک کننده رشد سلولی تکثیر می‌شوند. سپس سلول‌ها در مرحله‌‌ای از چرخه سلولی که در آن کروموزوم‌ها قابل تشخیص باشند متوقف ‌می‌شوند.
در مرحله بعدی کروموزوم‌ها رنگ آمیزی و به دقت زیر میکروسکوپ مورد بررسی قرار می‌گیرند.
قدرت تفکیک این آزمایش به اندازه قدرت تفکیک میکروسکپ نوری محدود می‌شود. با این میزان قدرت تفکیک بسیاری از تغییرات کروموزومی قابل شناسایی هستند. اما بسیاری از ریز حذف‌ها و یا مضاعف شدگی‌های کروموزومی نیز شناسایی نمی‌شوند.
بررسی این ریز حذف‌ها و یا مضاعف شدگی‌های کروموزومی با روش جدید کاریوتیپ مولکولی Array CGH امکان پذیر است.

بیشتر بدانید:

با پیدایش تکنیک های آنالیز کروموزومی ناهنجاری های کروموزومی مثل سندرم داون، کلاین فلتر، ترنر و سندرم های تریزومی دیگر شناخته شدند. حداقل 20,000 ناهنجاری کروموزومی در بانکهای اطلاعاتی وجود دارد که اکثرا نادرند اما رویهمرفته سهم بزرگی در مرگ و میر دارند. ناهنجاری های کروموزومی سهم بزرگی از سقطهای خودبخودی و بدخیمی دوران کودکی و بزرگسالی را در بر دارد.

بروز ناهنجاری های کروموزومی:
ناهنجاری های کروموزومی در 10% اسپرماتوزوا و 25% اووسیت های بالغ دیده می شوند. 20-15% حاملگی های تشخیص داده شده منجر به سقط خودبخودی می شوند. تقریبا 50% این سقطها به علت ناهنجاری های کروموزومی مثل تریزومی 16، 13، 18، 21، مونوزومی X، تریپلوییدی و تتراپلوئیدی است.
در جنین های طبیعی بروز ناهنجاری های کروموزومی 20% است که در هنگام تولد میزان بروز به 1 – 0.5 % کاهش می یابد. گرچه در مرده زاها (Stillbirth). این میزان به 5% می رسد. بیشترین سهم ناهنجاری های کروموزومی در سقط ها مربوط به مونوزومی X (20%) و تریپلوئیدی (15%) است.

سندرم داون (تریزومی21):
ارتباط زیادی بین بروز سندرم داون و افزایش سن مادر وجود دارد. از علایم بالینی دوران تولد هیپوتونی، شیار پلکها متمایل به سمت بالا، گوش کوچک و زبان بیرون زده است. همینطور چینهای در اطراف چشم، نقاط و لکه های سفید در عنبیه و براکی سفالی را میتوان نام برد. در 50% آنها یک شیار کف دست دیده میشود. کلینوداکتیلی (کج شدن انگشت پنجم)، ناهنجاری مادرزادی قلب (45-40%) به همراه نقص دیواره بین بطنی و دهلیزی و باز ماندن مجرای شریانی از دیگر علایم بارز این بیماران می باشد.
ضریب هوشی بین 75 - 25 می باشد. آن دسته از مبتلایانی که ناراحتی قلبی ندارند تا 50-60 سالگی زنده می مانند و بقیه دچار مرگ زود هنگام می گردند. اکثر مبتلایان بزرگسال دچار الزایمر می شوند که به دلیل اثر دوز ژنی پیش ساز پروتئین آمیلو ئید روی کروموزوم 21 است.
سندرم داون به چهار فرم ذیل دیده می شود:
1- در 95% موارد تریزومی کروموزوم 21 وجود دارد که در بیشتر از 90% آنها کروموزوم اضافی منشاء مادری داشته و به علت عدم تفکیک در میوز I مادری رخ میدهد.
2- جابجایی روبرت سونین 4% را در بر دارد.
3- کودکان موزایسم نسبت کوچکی (1%)را شامل میشوند
4- و در موارد نادر پارشیال تریزومی 21 (یعنی فقط قسمت کوچکی از کروموزوم 21 تکرار شده است) دیده می شود.
ناحیه بحرانی در (Down Syndrome Critical Region, 21q22.1) تاثیر گذار است. کروموزوم 21 از لحاظ ژنی فقیر است (نسبت بالای AT/GC). وقوع مجدد تریزومی 21 به سن مادر بستگی دارد و معمولا به 1:100 تا 1:200 می رسد. در موارد جابجایی فامیلی این خطر برای مردان 1-0.3% و برای زنان 15-10% می شود. به استثنای حاملان نادر جابجایی q 21 21qکه احتمال وقوع مجدد 10% می باشد. تشخیص پیش از تولد بوسیله CVS و یا بررسی سلول های آمنیونی (بدست آمده طی پروسه آمنیوسنتز) انجام می شود.
سندرم پاتو و سندرم ادوارد:
بروز هر دو 1 در 5000 است و پیش آگهی ضعیفی دارند. نوزادان مبتلا در روزها و هفته ها ی اول تولد میمیرند. ناهنجاری های قلبی در 90% موارد دیده می شود. این سندرم ها با سن مادری در ارتباطند و کروموزوم اضافی منشاء مادری دارد. 10% موارد بر اثر موزاییسم یا نوآرایی نامتعادل (به ویژه جابجایی روبرت سونین در مورد پاتو) هستند. سندرم پاتو با شکاف لب و کام همراه است. تریزومی 18 یا سندرم ادوارد پس سری بر آمده و دستهایی گره کرده دارد.

حذف کروموزومی و سندرم های ریز حذف (Microdeletion syndromes):
این اختلالات معمولأ بصورت تک گیر (sporadic) دیده می شوند و مکانیسم های مختلفی عامل آن است. معمولأ یک قسمتی از کروموزوم یا سکانسی از DNA در هنگام رونوشت برداری از DNA و یا (replication) رخ می دهد.
این حذف شدگی می تواند شامل یک single base باشد تا یک قطعه کامل کروموزومی، ولی بطور کلی طول قطعه کمتر از Mb 5 می باشد. می تواند ناشی از خطای کراس اور کروموزومی در هنگام میوز باشد.
حذفهای قابل شناسایی توسط میکروسکوپ در نواحی انتهایی کروموزوم 4 (4p-) (سندرم ولف – هیرش هورن) و یا 5 (p5-) (سندرم فریاد گربه و یا Cri du chat syndrome ) وجود دارد.
حذف ژن SMN-encoding منجر به ایجاد بیماری (SMA (Spinal Muscular Atrophy می شود که شایعترین اختلال ژنتیکی است که منجر به مرگ نوزاد می شود. 
اکثرا مشکلات یادگیری و اختلال در رشد دارند. تنوع سندرم ولف – هیرش هورن زیاد است. شیوع هر دو در حدود 1 در 50,000 تولد است. در برخی کودکان ظاهرا کروموزوم طبیعی هستند در حالیکه حذفهای کوچکی با FISH و پروب های ویژه لکوس مشخص شده است.

حذف های کوچک یا ریز حذف ها:
با استفاده از رنگ آمیزی نواربندی با حد تفکیک زیاد و FISH بسیاری از سندرم های ریز حذفی (میکرودلیشن) شناسایی شدند. در برخی موارد حذف تنها تعداد چند ژن منجر به سندرم های ژنی مجاور میگردد. برای مثال چندین پسر با دیستروفی عضلانی دوشن مبتلا به رتینیت پیگمنتوزا و فقدان گلیسرول کیناز شناسایی شده اند. لکوس های این بیمار بر روی XP21 قرار دارد.
در اکثر سندرم های ریز حذف چند ژن دخیل است که توسط Microarray CGH (microarray-comparative genomic hybridization شناسایی می شوند. با این روش مشخص شده است که 10% موارد عقب ماندگی ذهنی ایدیوپاتیک ناهنجاری های کروموزومی تحت میکروسکپی دارند.
درسهایی از سندرم های ریز حذفی
I. رتینوبلاستوما
اولین سرنخ برای محل ژن این بود که 5% کودکان مبتلا به رتینوبلاستوما ناهنجاری های دیگری مثل مشکلات یادگیری نیز داشتند. در آنها حذف بینابینی ناحیه ای بر روی کروموزوم 13 مشخص شد. در ناحیه q1413 لکوس اتوزومی غالب رتینوبلاستوما قرار دارد.
II. تومور ویلمز(wilms tumor)
کودکانی که نئوپلاسم کلیه یا تومور ویلمز (هایپر نفروما) دارند با آنیریدیا (فقدان عنبیه)، ناهنجاری های ادراری تناسلی و تاخیر در رشد و تکوین همراه هستند که به مجموعه آن سندرم WAGR می گویند. آنالیز های کروموزومی حذف بینابینی کروموزوم q1311 و مطالعات مولکولی حذف چندین ژن در این ناحیه را نشان می دهند. ژن pax6 مسئول آنیریدیا و WT1 مسئول تومور ویلمز در این ناحیه قرار دارد.
III. سندرم های انجلمن و پرادر – ویلی:
کودکان انجلمن خنده های نامتناسب، تشنج، هماهنگی ضعیف (آتاکسی) و مشکلات یادگیری دارند. کودکان پرادر- ویلی با هیپوتونیک، چاقی و مشکلات یادگیری همراهند. اکثر این کودکان حذف های کوچکی در ناحیه q11-1315 دارند. حذف کروموزوم پدری پرادر – ویلی و حذف همان ناحیه کروموزوم مادری سندرم آنجلمن را ایجاد می کند. در مواردی که حذفی وجود ندارد دیزومی تک والدی پدری (انجلمن) و مادری ( پرادر- ویلی ) سبب ایجاد بیماری میشود. این حالت ها برای درک نقش گذاری ژنومی اساسی می باشد.
IV. سندرم دی جرج / سدلاکوا / ولوکاردیوفاسیال(VCFS)
سندرم دی جرج شایع ترین سندرم ریز حذفی بوده و تقریبا 1 در 4000 تولد را به صورت اسپورادیک مبتلا می کند. ناهنجاری های قلبی و هیپوپلازی تیموس و پاراتیروئید از مشخصه آن است. بازوی بلند کروموزوم 22 در ناحیه q11.222 درگیر می باشد. و قطعه حذف شده ناحیه بحرانی دی جرج (DGCR) خوانده میشود. مبتلایان قادر به تولید مثل بوده و الگوی وراثتی بیماری اتوزومی غالب است. حذف 3MB بعلت وجود دو ناحیه تکراری با تعداد کم (LCR) در طرفین حذف است. هنگام میوز بر اثر جفت شدن اشتباهی کروموزوم ها و نوترکیبی بین این دو ناحیه حذف 3MB اتفاق می افتد. بسیاری از علایم فنوتیپی مربوط به نارسایی هاپلو ژن TBX1 است. برای تشخیص این افراد جستجوی ناهنجاری های قلبی وضعیت کلسیم و پاراتیروئید عملکرد سیستم ایمنی و ناهنجاری های کلیه حایز اهمیت است. نیمی از این افراد قد کوتاه و برخی از آنها کمبود هورمون رشد دارند و بعضی (حداقل 25%) علایم شبه اسکیزوفرنی را نشان می دهند.
V. مضاعف شدگی q11.222
در اثر جفت شدن اشتباهی LCR در سندرم حذف q11.222 گامتهایی مضاعف نیز به وجود می آید که با آزمایش FISH شناسایی میشوند. فنوتیپ مشخصی برای مضاعف شدگی وجود ندارد" در برخی موارد مشابه علایم حذف می باشد که بسیار متنوع است. از مشکلات یادگیری تا ناهنجاری های چند گانه با بیماری های مادر زادی قلب، شکاف کام، ناشنوایی و کاهش رشد پس از تولد.
VI. سندرم ویلیامز یا ویلیامز – بورن
این سندرم مربوط به حذف کوچک کروموزوم q117 است. هیپرکلسمی در کودکی تنگی آئورتی فوق دریچه ای (SVAS) و تنگی شریان ریوی از علایم بارز آن هستند. نارسایی های هاپلو q117 باعث از دست رفتن ژن کد کننده الاستین می شود که علت اصلی مشکلات عروقی است. مبتلایان ظاهر مشخصی با قد کوتاه، لب پایینی بزرگ، شانه های شیب دار، در کودکی برون گرا (معروف به سبک پارتی کوکتل) و کم کم با افزایش سن حساس و منزوی می شوند. اکثرا دارای مشکلات یادگیری و فاقد قدرت تولید مثلی هستند.
VII. سندرم اسمیت – مگنیس
این سندرم به علت از دست رفتن p11.217 ایجاد می شود. همانند سندرم دی جرج مکانیسم حذف با نوترکیبی همولوگ بین LCR های چسبیده به این ناحیه اتفاق می افتد. مشخصه فیزیکی واضح نیستند اما بیماری مادرزادی قلب، اسکولیوز، نقایص شنوایی، فیلتروم کوتاه، خود آزاری و خواب منقطع در آنها دیده می شود.

VIII. سندرم حذف Ip36
علایم آن شامل هیپوتونی، میکروسفالی، تاخیر در رشد، مشکلات یادگیری شدید، صرع (شامل اسپاسم های دوران نوزادی)، ابروهای مستقیم، چشمهای تورفته و هیپوپلازی میانی صورت هستند.
از دیگر سندرم های ریز حذفی میتوان لانگر – گیدیون (کروموزوم 8 ) روبین اشتین- طیبی (کروموزوم 16). میلر – دیکر (کروموزوم 17) را نام برد.
پروپ چند تلومری و مشکلات یادگیری:
استفاده از پروپهای زیر تلومری در بررسی افرادی با مشکلات یادگیری موثر است. بر اساس مشاهدات جابجایی های نامتعادل قابل حیات کوچک بوده و مربوط به نواحی انتهایی تلومری کروموزوم هستند. این ناهنجاری ها در 5% افراد دیده شده است اما در افراد با مشکلات شدید یادگیری این میزان افزایش می یابد. نیمی از موارد خود به خودی و نیمی خانوادگی هستند امروزه تکنیک MLPA جایگزین پروپ های تلومری FISH شده است.
تریپلوئیدی:
افراد 69,XXX ، 69,XXY و 69,XYY به صورت خود بخودی سقط می شوند و تعداد محدودی به دنیا می آیند. این نوزادان تاخیر شدید رشد داخل رحمی دارند. سین داکتیلی (به هم چسبیدن انگشتان) در آنها شایع است. مواردی که به دلیل وجود دو دسته کروموزوم پدری هستند در اوایل یا وسط حاملگی سقط می شوند و با تغییرات هیداتیفرم جزیی همراه هستند. مواردی با دو دسته کروموزوم مادری بیشتر زنده می مانند اما به ندرت به دوران نوزادی می رسند.
هیپوملانوز ایتو Hypomelanosis of Ito :
کودکان موزائیسم دیپلوئیدی / تریپلوئیدی می توانند علایم تریپلوئیدی را به صورت ضعیف تر نشان دهند. در شکل دیگری از علایم معروف به بیماری هیپوملانوز ایتو پوست الگویی از رگه های رنگدانه دار و بدن رنگدانه داشته که با خطوط تکوینی دوران رویانی پوست به نام خطوط بلاسکو مطابقت دارد. کودکان مبتلا مشکل یادگیری متوسط و تشنج دارند. الگوی مشابهب از رنگریزه های پوست در زنان با اختلالات وابسته به x غالب مثل اینکانتی ننتیا پیگمنتی دیده می شود.
اختلالات کروموزوم های جنسی
سندرم کلاین فلتر(47.XXY)
بروز آن 1 در 1000 تولد پسر است. این کودکان با مشکل یادگیری به ویژه مهارت های لفظی مواجه هستند. بزرگسالان قدی بلند، ژنیکوماستی (بزرگ شدن پستان ها)، زخم پا، پوکی استخوان و کارسینو مای پستان دارند که با درمان تستوسترون صفات ثانویه ایجاد و از پوکی استخوان جلوگیری می شود. این افراد معمولا به دلیل فقدان اسپرم در مایع منی (آزواسپرمی)عقیم هستند.
منشاء کروموزوم اضافی به احتمال تقریبا برابری از پدر یا مادر می باشد" کروموزوم X اضافی مادری به دلیل سن بالای مادر است. بخش کوچکی از موارد به صورت موزائیسم (47,XXY/46,XY) است. به ندرت مردی با بیش از دو کروموزوم X دیده می شود (48,XXXY) یا (49,XXXXY) چرا که بسیار عقب مانده هستند و علایم فیزیکی شدید تر از بیماران کلاین فلتر را دارند.
سندرم ترنر(45,X):
بروز آن 1 در 5000 تا 10,000 نوزاد دختر است. سندرم ترنر در سه ماهه دوم با اولتراسونوگرافی شناسایی می شود که با آدم (هیدروپس) یا تورم گردن (کیست خلفی گردن) یا افزایش ضخامت پشت گردن مشخص می گردد. در این سندرم ادم داخل رحمی، گردن پرده دار، استخوان متا کارپ چهارم کوتاه (بین مچ و انگشتان)، نوک پستان ها فاصله دار و تنگی آئورت مشاهده می شود. هوش آنها طبیعی است و تفاوت های درک اجتماعی آنها در منشاء کروموزومی X می باشد. به خاطر نارسایی هاپلوژن SHOX در ناحیه اتوزومی کاذب قد کوتاهی دارند. تخمدان معیوب منجر به فقدان قاعدگی و عقیمی می شوند. درمان استروژن ویژگی های ثانویه جنسی را ایجاد کرده و از پوکی استخوان جلوگیری می نماید.
در 80% موارد سندرم ترنر بر اثر از دست دادن کروموزوم X یا Y در میوز پدری ایجاد می شود. موارد موزائیسم با رده سلولی (46,XX) قابلیت باروری دارند اما موارد موزائیسم با (46,XY) دیسژنزی گناد ها دارند.

زنان XXX :
0.1 % تولد ها کاریوتیپ 47,XXX دارند. کروموزوم X انسانی در 95% موارد منشاء مادری دارد و از خطای میوز I به وجود می آید. این افراد ظاهری طبیعی دارند، بارورند و کاهش مهارتهای هوشی زیاد نیست. زنان با دو یا چند کروموزوم X اضافی مشکلات یادگیری دارند.

مردان XYY :
بروز آن 1 در 1000 تولد پسر است. Y اضافی در اثر عدم تفکیک میوز II پدری و یا تقسیمات میتوزی پس از تشکیل تخم می باشد. چهره های طبیعی دارند و بارورند و IQ آنها کمی پایین تر از حد طبیعی است.
سندرم X شکننده :
بروز آن 1 در 5000 پسر است و مسئول 8-4 % مشکلات یادگیری در مردان می باشد. شایعترین دلیل وراثتی مشکلات یادگیری بوده و اولین بیمار شناخته شده با جهش های پویاست. نام دیگر آن سندرم مارتین – بل می باشد. صورت این افراد بارز است " پیشانی برجسته، گوشهای بزرگ، صورت دراز و فک برجسته دارند. پس از بلوغ بیضه بزرگ (ماکرو- ارکیدیسم)، ضعف بافتهای همبند مفاصلی با قابلیت کشش زیاد، وجود خطوط و شیار روی پوست و پایین افتادگی دریچه میترال وجود دارد. مشکلات یادگیری از متوسط تا شدید، لکنت زبان، بیش فعالی و رویا پرداز هستند. 50% زنان با جهش کامل مشکلات یادگیری دارند.
نامگذاری این سندرم به علت وجود یک جایگاه شکننده نزدیک به تلومر در انتهای بازوی بلند کروموزوم (Xq27.3) است که معمولا شکافی رنگ ناپذیر می باشد. در شرایط کشت خواص مثل فولات و حذف تیمیدین جایگاهای شکننده در بیش از 50% سلول ها قابل شناسایی هستند اما برای شناسایی دقیق به روشهای مولکولی نیز نیاز است.
افراد سالم در 5UTR ژن FMR-1 در لکوس FRAXA حدود 10-50 تکرار سه نوکلئوتیدی CGG دارند که به صورت پایدار به ارث می رسد. اگر تعداد تکرارها بین 59 تا 200 باشد (پیش جهش) مستعد ناپایداری می شوند. تکرارهای 51 تا 58 حد وسط هستند. افراد پیش جهش حالت طبیعی دارند هر چند احتمال سندرم ترمور X شکننده / آتاکسی در بزرگسالان وجود دارد. اگر تکرار ها به بیش از 200 تکرار گسترش یابد (جهش کامل ) هنگام انتقال از میوز مونث و طی تقسیمات میتوز ناپایدار می شوند (جهش پویا یا دینامیک). آلل های طبیعی و پیش جهش با PCR شناسایی می شوند در حالی که برای شناسایی جهش های کامل باید از ساترن بلات استفاده نمود. در جهش های کامل هیپر متیلاسیون صورت گرفته و در نتیجه رونویسی ژن FMR-1 سرکوب می گردد. ژن FMR 17 اگزون دارد و یک پروتئین سیتوپلاسمی کد میکند که در تکوین و عملکرد نورون های مغزی نقشی ضروری ایفا می نمایند.در ناحیه Xq28 ناحیه شکننده دیگری با علام بالینی خفیف تر به نام FRAXE وجود دارد که از توالی تکراری سه تایی CGG تشکیل شده و فراوانی آن 1:4، FRAXA می باشد. ناحیه دیگر FRAXA است که با ناهنجاری بالینی در ارتباط نیست.

                             

پرسش و پاسخ