مروری بر تومورهای تروفوبلاستیک با منشاء جفت

مروری بر تومورهای تروفوبلاستیک با منشاء جفت

Gestational Trophoblastic Tumor or Neoplasia

مقدمه 
بیماری تروفوبلاستیک بارداری به انگلیسی Gestational trophoblastic disease) )

اصطلاحی برای دسته‌ای از بیماری‌های ایجاد کننده تومور است که از جفت منشا می‌گیرند. این تومورها بسیار نادر بوده و به دنبال از کنترل خارج‌شدن تکثیر سلول‌های جفتی ایجاد می‌شوند (به احتمال زیاد وجود اختلالات کروموزومی در این عدم کنترل رشد دخیل می باشد). بعبارتی این تومورها شروع شان با حاملگی است. منشاء آن سلولهای سیتوتروفوبلاست (تروفو به معنی تغذیه و بلاست به معنی جوانه یا سلول رشد کننده اولیه) و یا سلولهای سازنده جفت می باشد.

این سلولها بطور نرمال ابتدا برآمدگی انگشت مانند و نازکی را تشکیل میدهند که به آن Villi یا پرز می گویند. این پرزها به داخل لایه های مختلف رحم رشد نموده و در نهایت جفت (بعنوان عضو محافظت کننده و تغذیه کننده جنین در حال رشد) را می سازد.

این بیماری انواع مختلفی دارد. در بعضی موارد مانند مول هیداتی ‌فرم در اکثریت موارد قابل درمان است و در بعضی موارد مانند کوریوکارسینوم در موارد پیشرفته و دست‌اندازی شده درمان مشکل می‌شود.

شیوع کلی این اختلالات 1 در هر 1000 بارداری در آمریکا است. این اختلالات شیوع بالایی در آسیا و کشورهای آفریقایی دارد (حدود 1 به 387). در انگلیس این شیوع به حدود 1 به 714 تولد زنده می رسد. بطور کلی 1% تومورهای سیستم تناسلی خانم ها مربوط به این اختلالات می باشد.

تقسیم‌بندی
معمولاً بیماری به دو نوع خوش‌خیم و بدخیم تقسیم می‌شود.

تومورهای خوش خیم

شامل مول هیداتی‌فرم که به دو نوع کامل و ناقص تقسیم می‌شود

تومورهای بدخیم

شامل انواع :

- مول مهاجم Invasive mole،

- کوریوکارسینوم،

- PSTT (Placental-Site Trophoblastic Tumor)

- Epithelioid trophoblastic Tumor

مول هیداتی‌فرم

یا حاملگی مولار یا بچه خوره بیماری نادر و خوش‌خیم است که ناشی نقصی ژنتیکی در تخم بارور شده است. مول هیداتیفرم گونه‌ای از بیماریهای تروفوبلاستیک حاملگی است. تخم بارور شده یا هرگز به جنین زنده تبدیل نمی‌شود (مول کامل) و یا این که به شکل غیر طبیعی رشد می‌کند و نمی‌تواند زنده بماند (نسبی). یعنی بر مبنای خصوصیات ژنتیکی و تصویر هیستوپاتولوژی نمونه ها این تقسیم بندی صورت می گیرد.

بجای تشکیل جنین و جفت در رحم، تنها جفت به وجود می‌آید که آن هم به صورت غیرطبیعی و سرطانی رشد می‌کند.

شیوع مول هیداتی‌فرم در آمریکا و اروپا حدود ۱ در هر هزار بارداری تخمین زده می‌شود که این مقدار در آسیا به هفت برابر می‌رسد.

تقسیم بندی مولها به انواع مول کامل و ناقص بر اساس ریخت‌شناسی ظاهری و ویژگیهای بافت‌شناختی و کاریوتایپ انجام می‌شود. سابقه خانوادگی، سن بالای ۴۵ سال و زیر ۲۰ سال، کمبود مصرف ویتامین A و کاهش مصرف چربی حیوانی در شیوع این بیماری موثرند.

بیماری زایی :
در لقاح طبیعی، تخم بارور شده انسان دارای ۲۳ کروموزوم از پدر و ۲۳ کروموزوم از مادر است. در حاملگی‌های مولار کامل، یک اسپرم (۹۰٪) با تخمکی که هیچ کروموزومی ندارد (فاقد هسته و یا DNA می باشد) لقاح می‌کند و خود کروموزومهای اسپرم تکثیر می‌شوند، لذا تمام کروموزوم سلول تخم منشا پدری دارند و کروموزوم‌های مادر در تخم بارور شده وجود ندارند. در ۱۰٪ موارد دو اسپرم همزمان با تخمک بدون کروموزوم لقاح می‌یابند لذا در این صورت هم باز هر ۴۶ کروموزوم تخم منشاء پدری دارند.
ژنوتیپ مول کامل اغلب 46,XX و گاه 46, XY است. در این حالت، جنین، کیسه جنینی یا هیچ بافت جفتی نرمالی وجود ندارد. در عوض، جفت توده‌ای از کیسه‌های شبیه به خوشه انگور را تشکیل می‌دهد.
در مول ناقص یک تخمک سالم همزمان با دو اسپرم یا یک اسپرم که محتوی ژنتیکی اش دو برابر شده است، لقاح می‌یابد لذا ژنوتیپ مول ناقص 69, XXY (triploid) و یا 92, XXXY (tetraploid) است. در این نوع تومور بافت های جنینی دیده می شود.
واژه‌شناسی
هیداتی‌فرم اشاره به به محتوای آب‌مانند کیست‌ها داشته و مول هم به کاذب بودن بارداری در این موارد اشاره دارد.

تشخیص: خانم باردار با علائمی مثل خونریزی و لکه‌بینی به دنبال تاخیر پریود مراجعه می‌کند. جواب آزمایش حاملگی hCG مثبت است ولی در سونوگرافی کیسه جنینی و قلب مشاهده نمی‌شود بلکه نمای پرزهای جفتی غیرطبیعی دیده می‌شود. بیمار تهوع و استفراغ شدید، رحم بزرگتر از سن حاملگی و گاه دفع بافت‌هایی از رحم به صورت خوشه انگور دارد.


پیش آگهی و درمان:
مول هیداتی‌فرم اصولاً به سقط خود بخودی می‌انجامد در غیر اینصورت اگر حاملگی مولار قطعی است باید D&C (اتساع دهانه رحم و کورتاژ محتویات آن) یا کورتاژ- ساکشن جهت برداشتن بافت غیر طبیعی انجام شود. پیگیری‌های بعدی برای اطمینان جهت از بین رفتن کامل سلولهای مولار (مانند اندازه‌گیری hCG) ضروری است؛ در صورت عود سلولهای مولار باید شیمی درمانی انجام شود. هیسترکتومی در زنان بالای ۴۰ سال که تمایلی به بارداری در آینده ندارند توصیه می‌شود. در کمتر از 1 درصد موارد حاملگی مولار به تولد یک بچه نرمال ختم می شود.
هرگاه رشد مول هیداتی فرم از آندومتر فراتر رود و وارد میومتر (لایه عضلانی رحم) شود، تبدیل به فرم Persistent GTD شده و با D&C قابل درمان نیست.
بطور کلی درمان به نوع و گرید اختلال بستگی دارد.



علایم بالینی
معمولاً موارد مول هیداتی‌فرم با خونریزی در سه ماهه اول بارداری مراجعه می‌کنند.

تشخیص
برای تشخیص نیاز به نمونه‌برداری نیست و بر اساس سطح hCG تشخیص، درمان و ارزیابی پاسخ به درمان انجام می‌شود. بهترین راه تشخیص برای حاملگی مولار سونوگرافی است.



تشخیص افتراقی‌های مول هیداتی‌فرم

سقط

پلی‌هیدرآمنیوس

حاملگی خارج ‌رحمی

حاملگی چندقلویی



مول مهاجم Invasive mole
همان فرم مول هیداتی فرم است که بداخل عضلات رحم رشد می کند. که در هر دو فرم کامل و ناقص مول هیداتی فرم این حالت دیده می شود، هرچند که در فرم کامل این حالت تهاجم شدیدتر است. احتمال وجود این مسئله در هر 1 خانم از 5 خانمی که بطور کامل مول برداشته شده است دیده می شود.

احتمال خطر این حالت در موارد ذیل دیده می شود:

1- فاصله زمانی زیادی (بیشتر از 4 ماه) بین LMP و شروع درمان گذشته باشد.

2- رحم خیلی بزرگ شده باشد.

3- زنان بالای 40 سال

4- زنانی که سابقه یکبار ابتلا به بیماریهای تروفوبلاستیک داشته باشند.

از آنجائیکه این تومور بداخل عضلات رحم نفوذ کرده ، بنابراین طی پروسه D & C برداشته نمی شود، بنابراین درمان های بیشتری نیازمند است.

گاهی اوقات تومور می تواند از جدار دیواره رحمی عبور کند و در نتیجه خونریزی در حفره شکمی و یا لگنی ایجاد کند. گاهی این خونریزی می تواند تهدید کننده حیات باشد.

گاهی اوقات بعد از برداشتن یک مول هیداتی فرم کامل بعضی از سلولهای توموری بصورت متاستاتیک به قسمت های مختلف بدن از جمله ریه ها می تواند گسترش یابد که در 4% موارد این وضعیت دیده می شود.



کوریوکارسینوما Choriocarcinoma
این اختلال یک فرم بدخیم GTD می باشد. نسبت به سایر اختلالات GTD خیلی سریع رشد کرده و از رحم به سایر ارگانها منتشر می شود. منشاء نیمی از این فرم ها از حاملگی مولار بوده و یک چهارم این بیماران جنین سقط شده و یا ایجاد حاملگی نابجا (خارج رحمی مثل لوله های رحمی) می کند. در 25% موارد دیگر هم امکان بارداری طبیعی و زایمان وجود دارد.

در مواقع نادر امکان مشاهده کوریوکارسینوما در زنان غیرباردار و یا مردان هم وجود دارد. ولی در محل دیگری به غیر از رحم دیده می شود مثل تخمدان ها، بیضه ها، سینه و شکم. در این حالت کوریوکارسینوما بصورت میکس با سایر تومورها نظیر mixed germ cell tumor دیده می شود.

بطور کلی کوریوکارسینوما غیر بارداری نسبت به کوریوکارسینومای بارداری حساسیت کمتری به کموتراپی و پروگنوز بدتری دارد.

میزان شیوع این کانسر 2 تا 7 در هر 100 هزار بارداری در آمریکا می باشد.

تومورهای تروفوبلاستیک در محل جفت Placental – site trophoblastic tumor
خیلی نادر بوده و در محل اتصال جفت به لایه های رحمی دیده می شود. بعد از زایمان و یا سقط این تومور رشد کرده ، اما ممکن است بعد از برداشت مول ناقص و یا کامل هم دیده شود. معمولأ به سایر ارگانها منتشر نیافته ، اما تمایل بالایی برای نفوذ به عضله رحم را دارد. برخلاف انواع دیگر GTD که حساسیت بالایی به کموتراپی دارد این نوع حساسیت خیلی کمی دارد و تنها روش درمان جراحی و برداشتن آن می باشد.


تومورهای تروفوبلاستیک اپی تلوئید Epithelioid trophoblastic tumor
بی نهایت نادر بوده و به سختی هم قابل تشخیص می باشد. به آن Atypical choriocarcinoma گفته می شود سلولها از لحاظ میکروسکوپی شبیه سلولهای کوریوکارسینوم بوده ولی بعنوان یک بیماری مجزا درنظر گرفته می شود. می تواند در سرویکس و یا دهانه رحم رشد یابد و گاهی اوقات با کانسر سرویکس اشتباه گرفته می شود. مثل PSTT بعد از بارداری فول ترم ایجاد می شود، ولی ممکن است چندین سال بعد این تومور ایجاد شود. مثل PSTT پاسخ به کموتراپی آن خوب نبوده و درمان جراحی لازم است.

تشخیص آزمایشگاهی
سلولهای تروفوبلاستیک در هر دو جفت نرمال و GTD قادر به تولید hCG می باشند، اما میزان تولید hCG در بارداری مولار خیلی بیشتر از بارداری نرمال است، هرچند این مسئله در تمام زنان بخصوص آنانیکه مبتلا به فرم پارشیال مول هیداتی فرم، PSTT و ETT هستند، دیده نمی شود. در این گروه ها سطح hCG نرمال و یا اندکی افزایش یافته است. اخیراً تست های جدید و حساس که صحت بالایی برای اندازه گیری hCG طراحی شده است. همینطور تستی طراحی شده تحت عنوان hyperglycosylated hCG و یا Invasive Trophoblastic Antigen که در مطالعات اولیه نشان داده شده است این تست می تواند باعث افتراق بیماران فعال GTD که نیازمند درمان می باشند از بیمارانی شوند که hCG بالایی دارند ولی در واقع بیماری GTD ندارند و در نتیجه نیازمند درمان نیستند. هرچند مطالعات بیشتر برای تائید این مسئله نیازمند است.

تست hCG همینطور می تواند وجود GTD را بعد از زایمان و یا سقط به ما نشان دهد. چرا که بعد از زایمان و یا سقط سطح hCG باید به سرعت کاهش یافته و غیرقابل تشخیص شود.

همنیطور سطح hCG با وسعت تومور در ارتباط است. هرچه سطح آن بالاتر باشد نشانه وجود مقادیر بیشتر سلولهای توموری در بدن می باشد.

همینطور مانند سایر تومور مارکرها سطح hCG بیانگر کارایی و یا اثربخشی درمان می باشد و باید بعد از درمان موثر کاهش یابد.

افزایش مجدد آن هم نشانه برگشت بعد از درمان می باشد.

موارد مثبت کاذب در تست hCG بعنوان مهمترین مشکل مدیریت GTD محسوب می شود.

در بعضی مواقع بدلیل وجود بعضی از آنتی بادیهای مداخله کننده (آنتی بادیهای هتروفیل) سبب می شود که سطح hCG بالاتر از میزان واقعی نشان دهد که به آن پدیده فانتوم hCG (Phantom hCG) می گویند. در این حالت سطح hCG خون بالاست ولی سطح آن در ادرار نرمال است (بدلیل عدم وجود این آنتی بادیها در ادرار). که در این مواقع باید بین سطح واقعی افزایش hCG و پدیده فانتوم hCG افتراق داده شود.

گزارشات موجود نشانگر آنند که سرم 30 تا 40 درصد افراد دارای آنتی بادی های هتروفیل است. علت حضور این آنتی بادی ها به دلیل تماس با محصولات حیوانی (ایمونوتراپی)و یا همزیستی با حیوانات (تماس پوستی و یا گوارشی با آنتی ژنهای حیوانی) است.

چنانچه در کیت های سنجش از آنتی بادی حیوان مورد نظر استفاده شده باشد مانند حضور موش در خانه و استفاده از کیت هایی که از آنتی بادی موشی استفاده می کنند نتیجه مخدوش خواهد شد. همین مسئله در مورد سایر حیوانات مانند خرگوش، گوسفند، بز و ... نیز مطرح است.

.

مارکر تشخیصی در PSTT اندازه گیری سطح human Placental Lactogen بعنوان یک مارکر تشخیصی کمک کننده است.

توصیه می شود که جفت بعد از زایمان حتمأ به آزمایشگاه فرستاده شود و با بررسی دقیق پاتولوژی احتمال GTD رد شود.

نیمه عمر کاهش hCG در خون بعد از زایمان و یا سقط حدود 15 ساعت (0.63 Day) و در ادرار 31 ساعت (1.3 Day) می باشد.

این بیماران بدلیل وجود خونریزی های طولانی مدت رحمی معمولاً آنمیک بوده و انجام آزمایش CBC کمک کننده است.

همینطور بعنوان اثرات جانبی کموتراپی کاهش سلولهای خونی هم دیده می شود.

برای بررسی اثرات جانبی کموتراپی کنترل تست های کبدی و کلیوی توصیه می شود.



تشخیص رادیولوژی
سونوگرافی: یکی از اولین راهکارهای لازم برای تشخیص GTD می باشد. سونوگرافی ترانس واژینال قادر به تشخیص اکثر موارد GTD می باشد.

در سونو در سه ماهه اول هیچ علامتی از جنین دیده نشده و به ازای آن پرزهای جفتی متورم، بزرگ و انگور شکل دیده می شود که مشخصه تیپیک GTD می باشد. بندرت یک بارداری دوقلو دیده می شود که یکی حاوی جنین نرمال و دیگری شامل مول هیداتی فرم می باشد که در کمتر از 1% موارد دیده می شود.

در فرم ناقص مول هیداتی فرم یک جفت غیرطبیعی به همراه جنین دفرمه دیده می شود.

Chest X-Ray: در مواقعی که یک GTD پایدار (persistent GTD) داریم برای بررسی احتمال انتشار GTD به ریه ها استفاده می کنیم. هرچند CT-Scan از سینه ، مغز و کبد حساسیت بیشتری دارد.

Computed Tomography (CT) scan: به نسبت رادیوگرفی ساده تصویر چند مقطعی و با جزئیات بیشتری را می تواند ایجاد کند.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) scan: مانند CT scan تصویر چند مقطعی و با جزئیات بیشتری را می تواند ایجاد کند ولی به جای اشعه X در CT scan از امواج رادیویی و مگنت های مغناطیسی قوی استفاده می شود. معمولأ زمانی که به روش های دیگر انتشار GTD به سایر ارگانها اثبات شده از این روش برای مغز و مشاهده انتشار GTD به آن استفاده می شود.

Position Emission Tomography (PET) scan: زمانی مشکوک به وجود انتشار کانسر به سایر نقاط هستیم ولی نمی دانیم کجا از این روش استفاده می شود، چرا که در این روش به جای چندین تصویر از ارگانهای مختلف بدلیل آنکه کل بدن به این روش اسکن می شود مورد استفاده قرار می گیرد. که در این روش از مواد قندی رادیواکتیو برای تزریق استفاده می شود. سلولهای سرطانی بدلیل رشد بالایشان این قند را جذب کرده و سپس با یک دوربین خاص مناطقی از بدن که رادیواکتیو ساطع می کنند عکسبرداری می شود.



درمان
ترکیبی از درمان کموتراپی (شامل داروهایی نظیر pemetrexed, paclitaxel و gemcitabine)، جراحی توصیه می شود. در بیمارانی که به کموتراپی جواب نمی دهند می توان دوز بالایی از شیمی درمانی به اضافه پیوند stem cell استفاده نمود.

ولی استراتژی درمان بر مبنای اسکوری به نام FIGO 2000 scoring system طراحی می شود.



پیگیری
- اگر طی 56 روز بعد از خروج جفت و محصولات GTD، سطح hCG نرمال شد، 6 ماه بعد از تاریخ تخلیه رحم بیمار باید پیگیری شود.

- اگر مدت زمان نرمال شدن hCG بیشتر از 56 روز طول کشید، اندازه گیری هفتگی hCG ادامه می یابد تا سطح آن نرمال شود. 6 ماه بعد از تاریخی که سطح hCG نرمال شد، بیمار مجدد پیگیری شود.

- تا زمانیکه سطح hCG نرمال شد باید از بارداری مجدد پیشگیری شود (بهترین روش پیشگیری هم barrier method می باشد).

- در بارداری بعدی باید این نکته یادآور شود که صرف نظر از پیامد بارداری، باید 6-8 هفته بعد از حاملگی مجدد سطح hCG برای پیشگیری از برگشت بیماری اندازه گیری شود.

- مطالعات مختلف نشان داده است که اگر یکبار سطح hCG نرمال شود، امکان برگشت و پیشرفت GTN خیلی ضعیف است.

- شانس GTN بعد از هر واقعه GTD، حتی بعد از یک بارداری نرمال وجود دارد.

            

پرسش و پاسخ