استفاده از partial HPV genotyping برای تعیین ریسک + CIN3 بر مبنای آخرین گایدلاین ASCCP (سال 2019)


استفاده از partial HPV genotyping برای تعیین ریسک + CIN3 بر مبنای آخرین گایدلاین ASCCP (سال 2019)

همانطور که در ابتدای بحث گایدلاین های ASCCP بحث شد که این گایدلاین از مدیریت بر مبنای نتیجه بیمار به مدیریت بر مبنای ریسک تغییر کرده است و مهمترین تغییر آن هم اصل اول آن است که مبنای غربالگری بر پایه تست HPV گذاشته شده است.

بر مبنای جدولی که در این گایدلاین مورد استفاده قرار می گیرد ، ما تفاوتهایی را با جداول 10 گانه، از نظر فالوآپ مشاهده می کنیم که باید مد نظر قرار گیرد.

البته به نظر مترجم، جدول اشاره شده در این گایدلاین  شاید برای استفاده روتین در کلینیک ، جهت فالوآپ بیماران توسط یک پزشک غیر فوق متخصص گاینکوانکولوژی بدلیل تک جدول بودن و همینطور فقط در ارتباط با نتیجه سیتولوژی و partial HPV همراه است ساده تر و کاربردی تر باشد.

همانطور که قبلاً هم اشاره شد مبنای غربالگری در ASCCP ورژن 2019، بر پایه HPV و یا HPV Based  گذاشته شده است. 

یعنی مبنای استفاده از جدول این گایدلاین و محاسبه ریسک داشتن یک تست HPV در هنگام مراجعه بیمار برای غربالگری کانسر دهانه رحم (Current HPV test results) می باشد و این تست مهمترین فاکتور پیش بینی کننده (the most important prediction factor) برای یک مدیریت دقیق ( precision management) در کانسر سرویکس می باشد.

- سیتولوژی دارای ویژگی بالایی است ولی حساسیت آن کم است و ارزش پیشگویی کننده منفی آن کمتر است (بعبارتی جواب سیتولوژی نرمال خیلی خیالمان را راحت نمی کند).

- حساسیت تست HPV بالا بوده و در نتیجه منفی آن اطمینان زیادی برای عدم ابتلا به سرطان در آینده را می دهد.

-  اساس تست HPV در گایدلاین بر مبنای HPV DNA Test می باشد که  approved بودن متد آزمایش به تایید اداره غذا و داروی آمریکا (FDA approved) رسیده باشد. 

- قسمت اعظم عفونت های HPV خوش خیم بوده و طی دو سال بعد از ابتلا (acquisition)، از بدن پاک (clearing) می شود.

- تمام تست های HPV مورد استفاده در این گایدلاین فقط شامل High risk HPV می باشد و شامل موارد کم خطر نمی باشد (گزارش موارد کم خطر می تواند منجر به درمان بیش از حد بیمار و یا overtreatment بیمار شود).

- روش های mRNA هم که مورد تایید FDA می باشند فقط بصورت پروتکل Co-test قابلیت استفاده دارند.

- گزارش ژنوتایپینگ جزئی HPV که به آن partial genotyping گفته می شود و فقط شامل تفکیک HPV 16 و HPV 18  از سایر HPV های پرخطر ( Other High risk HPV) می باشد ، هم در طبقه بندی ریسک انواع پره کانسرها و در نتیجه فالوآپ بیماری نقش مهمی دارد. که در گایدلاین 2012 و گایدلاین موقت (intrim) سال 2015 (که به آن راهنمای بالینی هم گفته می شد)، هم به آن اشاره شده بود.

- به ریپوت partial HPV، گزارش طبقه بندی سلسله مراتبی (hierarchical categories) هم گفته می شود.

- از سال 2020 ، گزارش سایر ژنوتایگ های HPV در گروه پر خطر در آمریکا محدود شده است و گزارش HPV فقط شامل HPV 18, HPV 16 و گاهی مواقع HPV 45 و بقیه موارد بصورت دسته جمعی تحت عنوان Other HR HPV گزارش می شود.

نکته: HPV 18 دومین ژنوتایپ و HPV 45 سومین ژنوتایپ مهم بعد از HPV 16 در ایجاد  Cervical Squamous Cell Carcinoma  می باشد. 

برای تعیین ریسک فوری و ریسک 5 ساله بیمار برای ابتلاء به + CIN3 بر پایه partial HPV genotyping از جدول ذیل استفاده می شود.

.


.


⁨طبق جدول فوق دو تا ریسک بدست می آید:

.



.
1- ریسک الان بیمار (Immediate Risk) 

که دو حالت دارد ، یا بالای 4% است و یا پایین 4%

الف- ریسک Immediate بیمار بالای 4% است که سه حالت اقدام وجود دارد:

- ریسک بیمار بین 4 تا 24 درصد می باشد: بیمار کاندید کولپوسکوپی می شود.

- ریسک بیمار بین 25 تا 59 درصد می باشد:  یا کولپوسکوپی و یا درمان مستقیم برای بیمار انجام می شود.

- ریسک بیمار بین 60 تا 100 درصد می باشد: مستقیم می توان بیمار را بدون انجام کولپوسکوپی درمان نمود. البته در این گروه از بیماران انجام کولپوسکوپی به همراه بیوپسی هم به عنوان یک توصیه قابل قبول مطرح می باشد. 

توجه: در ستون یکی مانده به آخر این جدول توصیه به بیمار بطور کامل آمده است.


ب- ریسک Immediate بیمار کمتر از 4% است. اینجا به ریسک 5 ساله بیمار برای ابتلاء به + CIN3 که به آن (%) CIN 3+ 5-year risk     می گویند، نگاه می کنیم. بر مبنای این ریسک نحوه پیگیری بیمار  به سه حالت ذیل است:

- اگر ریسک کمتر از 0.15%  باشد:  پیگیری بیمار از طریق غربالگری مجدد 5  سال بعد،

- اگر ریسک بیمار بین 0.15 تا 0.54 %  باشد: پیگیری بیمار از طریق غربالگری مجدد 3  سال بعد،

- اگر ریسک بیمار بیشتر از 0.55 % باشد: پیگیری بیمار از طریق غربالگری یک سال بعد باید صورت بگیرد.

توجه شود که در پیگیری 5 ساله سیتولوژی به تنهایی کافی نبوده و باید از co-testing (انجام همزمان سیتولوژی و HPV DNA testing که حتماً به یک روش FDA approved می باشد) مورد استفاده قرار گیرد.


اگر به جدول فوق نگاه کنیم می بینیم که با جداول 10 گانه ASCCP سال 2019 یک سری تفاوتهایی دارد که در واقع در یک قسمت هایی باعث defferal colposcopy شده و در جاهای دیگر باعث ارجاع فوری بیمار به کولپوسکوپی می شود که این مطلب گاهی باعث سردرگمی پزشکان می شود.

- بنابراین سیتولوژی در این گایدلاین بعنوان تریاژ ثانویه و یا secondary triage  در افراد HPV مثبت مورد استفاده قرار می گیرد (Cytology is currently recommended as a triage strategy).

- بطور کلی تکرار تست مثبت HPV، دارای ریسک بالایی برای ابتلاء به + CIN3 می باشد، نسبت به زمانی که یک عفونت تازه با HPV داشته باشیم.

بطور کلی می توان برای استفاده بهتر از این جدول از نکات ذیل که بصورت چهار گروه و در کل شامل 8 نکته تفسیری می باشد، استفاده نمود.

.

الف-  چه زمانی بیمار کاندید فالوآپ یکساله می شود (یعنی ریسک فوری بیمار کمتر از 4% می باشد و ریسک 5 ساله بیمار بیشتر از 0.55% می باشد)

1- هر زمانی که تست  Other HR HPV ها مثبت ، به همراه سیتولوژی نرمال (Negative for Intraepithelial Leison and Malignancy = NILM) و یا ضایعات  low grade  باشد (شامل ASC-US و LSIL)

توجه1: همانطور که در این جدول مشاهده می شود و همینطور در جداول 10 گانه ASCCP ورژن 2019 مشاهده می شود، زمانی که تست HPV فقط بصورت مثبت و یا منفی گزارش شده باشد و partial genotyping صورت نگرفته باشد هر تست مثبت HPV با نتیجه سیتولوژی نرمال کاندید فالوآپ یکساله می شود .

.

ب- چه زمانی بیمار کاندید کولپوسکوپی می شود (یعنی ریسک فوری بیمار بین 4 تا 24% باشد).

2- هر زمانی که تست  HPV 16  مثبت، به همراه سیتولوژی نرمال و یا ضایعات low grade  (شامل ASC-US و LSIL )  باشد.

3- هر زمانی که تست HPV 18 مثبت، به همراه سیتولوژی نرمال، ضایعات low grade  (شامل ASC-US و LSIL ) و یا ASC-H همراه باشد.

4-  هر زمانی که تست  Other HR HPV ها مثبت، به همراه ضایعات  AGC و یا ASC-H  همراه باشد.

توجه1: همینطور که در همین جدول مشاهده می شود و همینطور در جداول 10 گانه هم دیده می شود زمانی که تست HPV فقط بصورت مثبت و یا منفی گزارش شده باشد و partial genotyping صورت نگرفته باشد هر تست مثبت HPV با ضایعات low grade  سیتولوژی نیز کاندید کولپوسکوپی می شود.

چرا که HPV 16 به تنهایی عامل 50% موارد Squamous Cell Carcinoma می باشد و HPV 18 به تنهایی عامل 55% موارد Cervical Adenocarcinoma است.

.

ج- چه زمانی بیمار کاندید درمان و یا کولپوسکوپی می شود (یعنی ریسک فوری بیمار بین 25 تا 59 درصد می باشد):

5- هر زمانی که تست HPV 16  مثبت ، به همراه یک سیتولوژی  AGC و یا ASC-H باشد.

6- هر زمانی که تست   HPV 18 مثبت، به همراه سیتولوژی AGC و یا HSIL باشد.

7- هر زمانی که تست Other HR HPV مثبت، به همراه سیتولوژی HSIL داشته باشد.

توجه1: همینطور که در همین جدول مشاهده می شود و همینطور در جداول 10 گانه هم دیده می شود زمانی که تست HPV فقط بصورت مثبت و یا منفی گزارش شده باشد و partial genotyping صورت نگرفته باشد هر تست مثبت HPV با ضایعات high  grade  سیتولوژی نیز کاندید کولپوسکوپی و یا درمان می شوند.

توجه2: بطور کلی بیماران با سیتولوژی HSIL صرف نظر از نتیجه HPV هم در این گروه از پیگیری قرار می گیرند.

.

د- چه زمانی بیمار مستقیم بدون نیاز به کولپوسکوپی کاندید درمان می شود (یعنی ریسک فوری بیمار بین 60 تا 100 باشد)

8- هر زمانی که تست HPV 16  مثبت، به همراه سیتولوژی HSIL  باشد.

در مطالعه KPNC مشخص شده در این گروه از بیماران ریسک فوری برای ابتلا به + CIN 3 حدود 60% ، برای ابتلا به + CIN 2 حدود 77% و برای ابتلا به cervical cancer حدود 8.1% می باشد.

در مطالعه CDC NBCCEDP مشخص شده در بیماران HPV مثبت (صرف نظر از نوع ژنونایپ) و سیتولوژی HSIL ، ریسک فوری برای ابتلا به + CIN 3 حدود 64% ، برای ابتلا به + CIN 2 حدود 82% می باشد. 

.

یکی دیکر از نکاتی که در این جدول در ستون توصیه و درجه اطمینان (ستون آخر) می بینیم ؛ کلمه شرایط ویژه و یا Special situation است، که در واقع به مواقعی گفته می شود که نیاز به یک بررسی ویژه ای خارج از سیستم درصد محاسبه ریسک داریم (طبق گایدلاین های ویژه ای مورد بحث قرار می گیرند) که  قبلاً در این مورد در مقاله 

""   نحوه استفاده از جداول ASCCP ورژن 2019 برای تعیین ریسک و نحوه فالوآپ بیماران  ""  

در وبسایت آزمایشگاه نیلو بحث شد،

 در اینجا در مورد دو آیتم دیگر که از این جدول استخراج شده است بحث می کنیم:

1- زمانی که HPV 18 مثبت، به همراه سیتولوژی نرمال  (NILM) و یا یک ضایعه low grade است.

وجودیکه ریسک فوری بیمار کمتر از 4% است اما توصیه می شود این موارد برای کولپوسکوپی ارجاع داده شود (بدلیل آنکه ریسک فوری و 5 ساله جهت ابتلاء به + CIN3 کمتر از  HPV 16  می باشد ولی از Other HR HPV ها بیشتر است).

2- زمانی که HPV به مدت طولانی مثبت باقی بماند هم جزو مواردی است که نیاز به کولپوسکوپی را برای بیمار الزامی می کند.


هنوز استفاده از partial genotyping دارای داده کافی برای ارزیابی مراقبتی (surveillance) در وضعیت های ویژه کلینیکی (نظیر مراقبت بعد از کولپوسکوپی و یا بعد از درمان) ندارد و فعلاً برای فالوآپ سیتولوژی های غیرطبیعی مورد استفاده قرار می گیرد.

پرسش و پاسخ